深度解读 ▏一文读懂肺结节、毛玻璃样病灶和肺癌（一）
2016/11/8 医学界呼吸频道
本文由王昆老师悉心整理，分四个部分全方位解读关于肺部结节、毛玻璃样病灶和肺癌的诊治策略。值得收藏!
作者：云南省肿瘤医院胸外一科 王昆
来源：医学界呼吸频道
编者按
本文您将全方位了解到：
第一部分
1、什么是肺结节？
2、什么是毛玻璃样结节？
3、GGO病变的基因学特征
4、肺结节恶性危险分层
5、肺癌筛查试验的Lung-RADS分类
第二部分
6、影像学肺结节的特征
第三部分
7、决定外科手术切除的合适时机
8、最有效的筛查工具CT
9、关于随访
随着体检及应用低剂量螺旋CT对肺癌筛查的研究及应用，越来越多的肺结节被筛检出来。常常让人不知所措，是癌吗？是手术还是观察？如果观察，需要多长时间复查？
因此，无论肺结节是偶然发现，还是在肺癌筛查中所发现的，这种异常均可能导致患者出现有显著临床意义的应激反应，以及健康相关生活质量的下降。
同时，不同医生给病人不同甚至相反的诊疗建议，这是因为大多数此类结节都是良性的(即使是在肺癌高危人群中也是如此)，而要从这些良性结节中鉴别出那些处于早期或可治愈阶段的肺癌并非易事。
关于肺结节诊治指南至少有4个，即Fleischner协会指南、ACCP 指南(美国胸科医师学会指南)、2016 亚洲共识指南和2015肺部结节诊治中国专家共识，其中的结论也不一致导致临床医生也很困惑，这里个人总结指南的不同和临床工作的经验给大家，欢迎指点和批评!
1、什么是肺结节？
肺结节为影像学表现为小的、局灶性、类圆形、密度高的阴影，可单发或多发，不伴肺不张、肺门肿大和胸腔积液。定义孤立性肺结节为无典型症状，单个、边界清楚、密度增高、直径≤3cm且周围被含气肺组织包绕的软组织影。其中2015肺部结节诊治中国专家共识不考虑直径>3cm者的肺肿块及弥漫性或多发性结节，但包括单一主要结节伴有一个或多个附带小结节的情况。
孤立性肺结节(solitary pulmonary nodule，SPN)是指单一、边界清楚、影像不透明、直径小于或等于3cm、周围为含气肺组织所包绕的肺部结节病变，无肺不张、肺门增大或胸腔积液的表现。
2、什么是毛玻璃样结节？
毛玻璃样结节英文简称GGO或GGN(ground-glass opacity/note)，是指局部结节样区域，肺的模糊度增加，表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，样子像磨砂玻璃一样，所以叫磨玻璃影。但透过此区域仍能看见气道、叶间裂和血管，这和典型的实性结节不一样。这些结节可以含有实性成分，称作部分实性毛玻璃样结节，而无实性成分者称作纯毛玻璃样结节。
GGO通常多个，特征不同于实性结节，倾向于恶性，典型组织学谱是腺癌伴低生长率，经常证实倍增时间﹥2年。所以GGO的处理方法不同于实性结节，需要单独讨论。
肺部毛玻璃样改变主要是由于肺泡内含气量减少、细胞数量相对增多、肺泡间隔增厚以及终末气道部分充填所致。因此，毛玻璃样改变仅是一种医学影像学描述，多种原因可造成毛玻璃样改变，如炎症性病变、局灶性纤维化、不典型腺瘤样增生(AAH)、肺泡出血等。
原位腺癌(AIS)或微浸润腺癌(MIA)其肿瘤细胞沿肺泡壁或细支气管壁生长、播散，并不破坏肺组织结构，故在胸部CT中亦可表现为毛玻璃样改变。
典型的毛玻璃样改变为非实性结节，其内部正常解剖结构(如血管)边缘清晰。但是，始终不消失的 GGN 病灶往往是肺癌或者癌前病变。大量GGN病例的回顾性研究显示手术切除效果满意，复发率为零。
非典型腺瘤性增生和原位腺癌通常表现为纯 GGOs；而腺癌进展后可表现为在 GGO病变内有更多的实体成分。GGOs 的发展演变过程已逐渐明确。约20%的纯GGOs和40%的部分实体GGOs会逐步增大或者其实体成分不断增多，而其他病变可能多年无变化。是否所有肺GGO 病变都应手术切除抑或无变化的病变无需手术切除？由于部分 GGN 病变可以长年无变化，包括那些在显微镜下显示已有癌细胞的病变，目前应该采取何种外科治疗方式无定论。
数据显示，纯GGOs的体积倍增时间大约在600~900d，而部分实体GGOs体积倍增时间大约在300~450d，因此，要区分GGO病变是否在变化，3年随诊观察期较为合适。
3、GGO病变的基因学特征
多项研究对肺部GGO与表皮生长因子受体EGFR (epidermal growth factor receptor)相对较高的基因突变率之间的关联进行了检测。在一项38例肺腺癌的研究[13]中，GGO患者伴EGFR基因突变和野生型基因的概率分别为74%和57%。在另外一项153例肺腺癌的研究[14]中，伴21外显子基因突变患者的GGO占肿瘤的体积百分比(61.7%±31.9%)显著高于EGFR野生型肿瘤患者(30.0%±38.5%)。
然而，不同病理类型之间EGFR突变率无明显差异(AAH，AIS，MIA和高分化腺癌的EGFR突变率分别为25%，36%，86%和67%)。GGO和EGFR突变都与腺癌、女性、不吸烟相关。
相比之下，一项研究报道AAH，AIS，MIA和高分化腺癌的KRAS突变率分别为33%，12%，8%和0%。肺腺癌的KRAS总突变率只有13%[16]。由此推测某些KRAS突变的肿瘤可能进行了回归。
4、肺结节恶性危险分层
目前已经建立了几个独立的验证模型，用于评估偶然发现的肺结节，以及低剂量 CT 筛查时所发现肺结节的恶性风险。而且这些风险模型，大多数都是使用来自胸片的数据，来描述高危结节的影像学特征。
梅奥诊所的Swensen 等研发了这样一个评估模型。他们发现，高龄，以往或目前的吸烟史，超过5年的胸外恶性肿瘤史，结节边缘存在毛刺，结节直径较大，以及结节位于上肺叶等，都是提示其为恶性肿瘤的独立危险因素。并将这些因素都列入了其随后的预测模型中。
作为多中心的退伍军人事务部(VA)前瞻性研究的一部分，Gould 等使用相似的危险因素，开发了另一个风险评估模型。这两个模型对于恶性肿瘤风险都有很好的预测性。在 VA 模型的多元回归分析中，目前或曾经吸烟，高龄，结节直径，以及戒烟时间等因素，均与结节的恶性肿瘤风险独立相关。
ammemagi 等人利用来自前列腺，肺，结肠，卵巢癌筛查试验的数据，确定出一些其他方面的人口学特征，并认为其可能是提示结节为恶性肿瘤的风险因素。这些特征包括：较低的受教育程度，吸烟量和持续时间，体重指数(BMI)，家族史，单侧纵隔或肺门淋巴结肿大，以及结节位于胸部的上 / 中位置。
但需要注意的是，所有上述这三个预测模型都是利用来自X线胸片的数据开发而成。此外，还应指出的是，X 线胸片作为肺癌的筛查工具，其从未被证实可以降低人群的肺癌死亡率，这即使是在肺癌高危人群中也是如此。
使用 CT 进行肺癌筛查时所发现的肺结节，与那些胸部 CT 检查时偶然发现的结节，分别代表着不同的危险分层级别。这是因为进行肺癌筛查的患者，在本质上多为肺癌的高风险人群。
由 McWilliams 等新近在加拿大进行的一项研究试图确定 CT 扫描筛查时的癌症预测因素。他们利用泛加拿大肺癌早期检测研究(Pan-Can)及英国哥伦比亚癌症机构(BCCA)模型，年龄(年)女性、家族史、肺气肿、结节大小、位于上叶、部分实性结节、结节数量(每多一个结节)、有毛刺等均与结节的恶性肿瘤风险独立相关。然而，就目前情况来看，专门用于评估结节的肺癌风险，及其 CT 筛查必要的其他预测模型仍有待开发。
5、肺癌筛查试验的Lung-RADS分类
均采用字母数字评分，由两部分组成：分类(第1部分)和修饰符(第2部分)。第1部分根据肺结节的形态和大小将其分为0-4类。第2部分强调除结节以外的表现，用修饰符X、C和S表示。
0类指由于技术欠佳或有待与之前的研究对比所导致的信息不全。1类指没有结节或伴有良性钙化或脂肪的良性结节。1类结节恶性的可能性小于1%。1类的研究为阴性结果，处理措施为12个月后行年度低剂量CT复查。
不确定是否为良性的结节，根据其形态(实性、部分实部或非实性)和大小归为2类、3类、4A类或4B类。结节形态可以预测恶性的可能性，纯磨玻璃结节的恶性可能性小于同等大小的实性结节。支气管内结节不论大小均归为4A类。
NLST的研究人员将所有大于4mm的结节作为阳性筛查结果，得到很高的假阳性率。为了减少假阳性率和有关的不必要的检查，Lung-RADS根据结节形态设定了可变大小阈值。结节是否位于肺裂旁并不重要。
如果有除结节之外的病变，类别后面可以加上X、C和S这三个修饰符。分类号加修饰符才是Lung-RADS的完整评分：
①修饰符X指另外的发现或影像学特征，如毛刺、倍增时间不到1年快速增大的结节或增大的淋巴结，它们增加了3类或4类结节的肺癌可能性。加上修饰符X后，评分变成4X，意味着恶性可能性高达15%。管理与4B级相同：可以用增强CT、PET/CT或(和)组织活检。
②修饰C类表明患者如果有肺癌病史，那么可以归为任何类别。
③修饰S类是指检查中除了看见肺癌表现，还看见了其他意外的重要表现，并且可以归为任何类别。
2类结节的外观或生物学行为表现为良性。2类结节的恶性可能性小于1%。比如，低剂量CT基线筛查出的6mm的实性结节和20mm的非实性结节均归为2类。2类结节的处理方案为12个月后行年度低剂量CT复查。3类结节指可能为良性的结节，发展为临床活跃癌的可能性为1%-2%。3类结节的处理方案为6个月后行低剂量CT随访复查。4类为可疑恶性结节。恶性可能性的增加用亚类表示，4A(5%-15%)或4B(>15%)。处理措施包括3个月后行低剂量CT扫描，增强CT扫描，PET/CT，和/或组织取样等额外诊断性检查。
恶性可疑性大的结节决定LCS的检测分类及特异性管理办法，这需要在每个报告后面说明。肺-RADS评估分类流程图对实性结节、部分实性结节及非实性结的不同尺寸对应不同的管理办法。
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