“超前镇痛”研究进展及麻醉中应用
2017/3/11 医学界麻醉频道
目前，“超前镇痛”在临床麻醉镇痛领域已被定义为阻止外周伤害性传入冲动向中枢传递及传导而建立的一种临床多模式或(和)多药物联合的镇痛治疗方法，在减弱术中痛和预防术后痛中发挥着重要的作用。
来源 | 中国疼痛医学杂志2016年第22卷第4期
作者 | 张倩 尤浩军
单位 | 西安交通大学医学部疼痛生物医学研究中心
早在20世纪初，Crile初次提出了“超前镇痛”概念，指出外科手术切皮之前给予一定的药物治疗措施以阻断伤害性信息的产生及传递，由此显著降低术中痛和预防术后痛。基于此，Wall提出了“超前镇痛”所涉及的神经调控机理，指出镇痛治疗能否在组织损伤发生前就能够达到阻断伤害性信息的传入以及抑制中枢神经元的过度兴奋可能是“超前镇痛”能否起效的关键。
随着麻醉与镇痛研究的不断深入，尽管“超前镇痛”的临床疗效受到了质疑，但“超前镇痛”的概念和内涵也在不断更新和修正。1993年Woolf进一步提出了“围手术期”镇痛理念，即在手术的前、中、后期均给予镇痛或(和)镇静药物，以达到充分有效的预防术后痛的目的，自此形成了广义“超前镇痛”理念。尽管“围手术期”时间较长，但该镇痛理念相对于药物治疗后所给予的伤害性刺激而言，仍可谓之“超前”。
目前，“超前镇痛”在临床麻醉镇痛领域已被定义为阻止外周伤害性传入冲动向中枢传递及传导而建立的一种临床多模式或(和)多药物联合的镇痛治疗方法，在减弱术中痛和预防术后痛中发挥着重要的作用。本文将就“超前镇痛”的研究进展(如相关机制和麻醉期间的药物临床应用现状等)做一简要总结。
一
术中、术后痛及外周或(和)中枢敏化的发生机制
根据国际疼痛学会(IASP)的定义，疼痛被认为是一种不愉快的感觉和情感经历，伴随有潜在或者实际的组织损伤。与临床麻醉领域相关的由外科手术所引起的术中痛和术后痛，尤其是术后痛，严重影响患者生活质量和术后机能恢复。尽管有别于癌症痛，神经病理性疼痛及颈、肩、腰腿痛，但术中、术后痛也同样涉及外周炎症或组织损伤所引起的外周和中枢神经系统发生的一系列可塑性变化，并通过外周敏化和中枢敏化机制来放大和渲染患者对伤害性刺激的反应和情绪。
1.外周敏化
组织损伤或炎症刺激均能促进组织内炎性介质释放，诱导痛觉外周敏化现象，其主要通过以下几个环节引起伤害性反应加剧。①组织损伤诱发大量炎性介质释放，作用于外周伤害性感受器，通过显著降低伤害性感受器阈值，发挥时程长、短不一的致痛作用；②神经损伤后的持续性异位冲动放电，结合时空总合效应引起疼痛加剧；③伤害性刺激同时引起生物体交感神经系统过度兴奋，进一步易化脊髓传入神经元活动；④组织和神经损伤引起正常的血-神经屏障遭受免疫细胞和抗体攻击，并产生多种细胞因子，进一步加重疼痛。
2.中枢敏化
除外周敏化外，伤害性信息在脊髓及以上高位中枢传递，并持续性增强，导致痛觉敏感化，称为中枢敏化。在慢性痛的发生和发展中，有研究指出中枢敏化可能比外周敏化起着更为重要的作用。中枢敏化包含了脊髓及脊髓以上高位中枢两个方面的机制。
(1)脊髓节段的中枢敏化：①突触前初级感觉传入末梢释放的谷氨酸增多，促成伤害性信息在中枢神经系统的过表达；②周围神经损伤后，小胶质细胞释放促炎性细胞因子，通过细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)和CAMP反应结合蛋白(CREB)通路的激活提高投射神经元兴奋性；③突触可塑性变化：初级传入C纤维与位于脊髓背角投射神经元间突触传递效能长时程增强(LTP)发挥着重要作用；④脊髓背角伤害性信息通过抑制γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸在脊髓背角神经元的活性，促使脊髓中间神经元突触与初级神经元中央终末端减少活动；⑤发芽现象，在周围神经损伤后的慢性化过程中，神经纤维发生结构的改变，兴奋传入增强，从而参与中枢敏化的发生及发展。
(2)脊髓以上高位中枢调控作用
外周组织和周围神经损伤后，通过活化AMPA受体、ERK及钙依赖腺苷酸环化酶-1，引发大脑皮层前扣带回2/3层神经元的兴奋性突触传递，增强了突触前/后电流。同时，中脑导水管周围灰质区(PAG)-延髓头端腹内侧核群也起着重要的下行调控作用。
值得一提的是，丘脑作为多种感觉信息传导的第三级神经元换元之所在，对源自脊髓的传入信息给予加工、整合，最终投射到大脑皮层的不同区域，被认为是痛觉感知的重要部位。
最近，You课题组系列研究发现“丘脑背内侧(mediodorsal,MD)核团-皮层扣带回-dlPAG/背柱-脊髓背角浅层神经元”以及“丘脑腹内侧(VM,ventromedial)核团-岛叶皮层-vlPAG-DLF(背外侧索)-脊髓背角深层神经元”可能组成了痛觉内源性特异、双调控通路，分别辨识伤害性机械性刺激和热刺激诱发的传入信息，并产生下行易化和下行抑制效应。而丘脑MD核团及VM核团作为丘脑“伤害性反应辨别器”，更是上述调控通路的核心，并作为“启动子”对内源性调控作用给予及时的启动及精确调控。
二
“超前镇痛”药物施治方案
1.“超前镇痛”靶点
大量动物实验研究表明“超前镇痛”具有很好的预防和抑制外周和中枢敏化现象的作用。但“超前镇痛”的临床有效性却具有一定的争议性，如临床研究中众多的结果并不完全相同，同时也难达到有效性和一致性的完美统一。究其原因，可能与临床手术的病种不一(尤其是内脏器官手术)，施术方案不同，以及组织或(和)神经损伤程度不一致有关。但不可否认，围绕疼痛发生的机制，针对外周，脊髓以及脊髓以上高位神经系统的受体、离子通道和神经递质等进行的药物阻断或干涉，均会直接影响“超前镇痛”疗效。最近，You课题组的研究首次指出，通过药物或替代疗法(如不引起明显痛感的“温热刺激”)的靶向作用，可以选择性地达到“增强下行抑制作用，并减弱下行易化作用”目的，为更好获得“超前镇痛”治疗效果提供了新的思路。
2.“超前镇痛”药物及临床应用
目前，无论是在术前、术中还是术后，临床上可用于“超前镇痛”的药物众多。根据作用靶点及机制不同，可用于“超前镇痛”的药物主要分为以下几类：
(1)阿片类药物
阿片类药物广泛用于麻醉诱导和维持。传统观念认为其主要通过激活位于中枢神经系统的阿片受体，减少初级传入神经向高级神经中枢的信号传递，同时减轻疼痛刺激信号加工的过程，而产生镇痛效应。用于麻醉诱导，阿片类药物可以减轻插管反应引起的交感神经兴奋，减少儿茶酚胺类物质的释放，减轻心血管系统反应。临床阿片类药物可针对不同的受体(如μ/δ/κ)而发挥时效长短不等的镇痛作用。
最近，You课题组首次指出阿片类μ受体激动剂(如芬太尼)主要是通过外周和脊髓效应抑制伤害性信息的传入而达到镇痛效果，该项研究进一步指出，阿片μ受体激动剂类药物并不是“超前镇痛”的理想用药，尤其是单次给药法，这也印证了为何临床连续给药法并没有发现芬太尼不适合作为“超前镇痛”的理想用药的原因。
(2)局部麻醉药
临床手术中，局部麻醉药的应用非常广泛，常用的有短效的利多卡因，中长效的布比卡因和罗哌卡因。在手术切皮前局部浸润麻醉，能够阻断因伤害性刺激所引起的系列心血管反应。而在手术结束前再次局部浸润伤口，可减少因伤口痛引起的术后疼痛。Selcuk等人对226例行腹腔镜妇科手术的患者，分别在手术切皮放入腔镜套管前及术毕拔出套管时给予1%利多卡因局部浸润，对照组给予相同体积的生理盐水，结果发现给予利多卡因组的患者术后1h和2h的疼痛程度明显轻于对照组。Gadek等将134例行⻊母外翻畸形矫正术患者随机分为两组，行全身麻醉后，实验组给予0.25%布比卡因4ml和2%利多卡因3ml的混合液局部浸润阻滞，对照组给予7ml生理盐水同样部位注射。结果发现术后24h实验组患者的视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)疼痛评分明显低于对照组，取得了良好的“超前镇痛”的效果。应该注意，临床中使用局麻药做浸润麻醉时应留意其最大用药量，以防局麻药中毒。
(3)非甾体药物(NSAIDs)
NSAIDs药物在临床上应用很广泛，其主要通过降低外周环氧合酶和前列腺素合成酶活性，从而减少内源性炎性因子对伤害性细纤维(如A-δ和C类)的刺激和兴奋作用，从而抑制外周敏化。Siribumrungwong等对行腰椎融合术的患者在手术切皮前30分钟分别给予帕瑞昔布钠、酮咯酸及生理盐水，评价术后三组患者的VAS疼痛评分，结果发现在术后恢复时帕瑞昔布钠及酮咯酸组的患者术后VAS评分明显低于对照组，达到了良好的减轻术后疼痛的效果。
然而，LiporaciJunior指出患者术后疼痛减轻的其中一个机制可能是术中使用的局部麻醉药的局部浸润阻滞起了主要作用，而NSAIDs药物并没有起到“超前镇痛”的作用。这至少说明，局麻药术前施加能起到很好的镇痛效果；而NSAIDs药物在“超前镇痛”模式中到底起到了多大的作用，可能并不是“超前镇痛”的理念有问题，而是由于药物本身的药理学特性所决定。
(4)NMDA受体拮抗剂
NMDA受体被激活后能促使疼痛反应增强。临床中使用NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮和右美沙芬)，通过抑制脊髓中枢敏化现象，来达到“超前镇痛”作用。Singh等人将80名全身麻醉下行腹腔镜胆囊切除术的患者随机分为四组，在手术开始前30min分别静脉给予氯胺酮0.5～1mg/kg和生理盐水，发现术后12小时内的VAS评分氯胺酮组明显低于对照组，并且发现0.5mg/kg氯胺酮组的患者具有较少的不良反应和血流动力学改变。作者认为对于腹腔镜胆囊切除术0.5mg/kg氯胺酮是其最佳的可用于“超前镇痛”的剂量。
Nistal-Nuno等人的研究发现，0.5mg/kg的氯胺酮用于结肠切除术切皮前，并没有降低术中芬太尼的用量，及术后吗啡的用量，因此推测0.5mg/kg剂量没有起到“超前镇痛”的作用。然而，这并不能否认氯胺酮不具备“超前镇痛”作用，而更应讨论的是药物是否具备协同效应(synergetic effect)。同时，上述看似矛盾的研究结果有可能也是由于腹腔手术方式不同所致。
(5)α2-肾上腺素受体激动剂
α2-肾上腺素受体激动剂是临床最常用的镇静剂，其应用最广泛的是右美托咪定，可通过抑制兴奋性氨基酸谷氨酸、门冬氨酸达到抑制疼痛反应。在手术开始前静脉泵注右美托咪定可显著降低腹股沟疝修补术患者术后疼痛程度，并可减少术后镇痛药物的用量。
You课题组最近的研究首次揭示右美托咪定具有长效(>7天)的双时相镇痛作用，其通过靶向作用，特异性地反相调整丘脑VM和MD核团的激活阈值，达到增强内源性下行抑制，并同时减弱下行易化作用，从而调节脊髓水平伤害性反应，这为临床“超前镇痛”提供了新的治痛策略。
三
“超前镇痛”展望及未来研究方向
面对如此多可被用于“超前镇痛”的药物，临床往往根据其不同的作用机制，针对不同的手术类型及手术刺激强度，采用两种或多种镇痛药物的联合镇痛方法，达到围术期镇痛目的。例如，手术切口局部麻醉药基础上，联合阿片类药物，通过减少局部疼痛刺激引起的血流动力学巨大波动，使患者术中循环更平稳，减少术后心、脑血管意外发生的机率。而对于骨科手术，可以在术前通过神经阻滞泵行持续性的神经阻滞，不仅可以减少术中麻醉药用量，还可在不影响患者肢体活动前提下，达到术后镇痛目的。同时，右美托咪定作为临床中辅助型镇静镇痛药，联合阿片类药物，不仅达到了较好的镇痛作用，同时使患者苏醒期躁动减少，苏醒平稳，对于本身合并有心血管疾病的病患，苏醒期心脑血管意外的发生率明显下降。
综上所述，联合使用不同作用机制的药物，达到良好的“超前镇痛”效果是目前临床治疗中所推荐的模式。但在用药中仍需密切注意镇痛药物的药代和药动学问题，使用镇痛药物应足量，才能够完全预防和抑制外周敏化和中枢敏化的形成。同时，科学而合理的实验设计，更深入的疼痛机制的基础动物实验研究，才能为临床患者带来益处，并减轻由严重的疼痛刺激和疼痛慢性化所带来的个人精神和个人及社会经济负担。
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