发现“渐冻人症”致病基因，冰桶挑战功不可没！
2016/8/2 医学界神经病学频道
谁都不会想到，原本被认为是炒作的冰桶挑战，居然真正的推动了医学研究的进程。
作者：丁欣
来源：医学界神经病学频道
也许大家还没忘记 2014 年夏天蔓延于网上的冰桶挑战。
微软的比尔盖茨、Facebook 的扎克伯格跟桑德博格、亚马逊的贝索斯、苹果的库克全都不惜湿身入镜，这些硅谷的科技人，飞蛾扑火似地牺牲演出，其实全为了慈善。
不管是不是在作秀，大佬们的参与实实在在的为 ALS 增加了影响力，扩大了宣传。
从那时起这个非常陌生的病名才开始广为人知，”渐冻人”，病名全称为肌萎缩性侧索硬化症(amyotrpnic lateral sclerosis，ALS) ，又称为卢·格里克症(英语：Lou Gehrig's disease)。1869 年由让-马丁·沙可(Jean-Martin Charcot)首次确诊。知名的物理学家霍金、正是患了此疾病。
让-马丁·沙可，19世纪法国神经学家、解剖病理学教授。他的工作大大推动了神经学和心理学领域的发展。他的绰号是“神经症领域的拿破仑”。
ALS 是一种渐进且致命的神经退行性疾病，由中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元退化所致。
由于上、下运动神经元退化和死亡，肌肉逐渐衰弱、萎缩。最后，大脑完全丧失控制随意运动的能力。最终会造成发音、吞咽，以及呼吸上的障碍。
这种疾病并不一定会如阿兹海默病般影响病人的高级神经活动。相反，晚期疾病病人可一直保持清晰的思维、保留发病前的记忆、人格和智力。
究竟是什么导致了ALS？
肌萎缩侧索硬化的病因至今不明。20% 的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如遗传、重金属中毒等，都可能造成运动神经元损害。产生运动神经元损害的原因，目前主要理论有：
1. 神经毒性物质累积，谷氨酸堆积在神经细胞之间，久而久之，造成神经细胞的损伤。
2. 自由基使神经细胞膜受损。
3. 神经生长因子缺乏，使神经细胞无法持续生长、发育。
ALS的症状和体征
由于上、下运动神经元退化导致的身体肌肉萎缩，患病者最终可能丧失发起和控制一切自主运动的能力，但膀胱、肠道和负责眼球运动的神经一般到病情晚期才会受到影响。
对于大多数患者来说其认知功能并不受影响，但少数(大约 5%)仍会出现额颞叶痴呆。大部分患者(30-50%)出现了难以察觉的认知变化，但这一变化经过详细的神经心理学测验检测出来。极少数肌萎缩侧索硬化症患者会同时出现痴呆症、退化性肌肉疾病、退行性骨疾病，这些症状都属于多系统蛋白病综合征的一部分。
感觉神经和自主神经系统一般不受影响，也就意味着大多数肌萎缩侧索硬化症患者的听觉、视觉、触觉、嗅觉和味觉都能维持正常。
肌萎缩侧索硬化症的早期症状很难察觉。最早期的典型症状通常是肌肉明显的无力或/和萎缩。其他显性症状包括吞咽困难、痉挛或牵涉的肌肉僵硬。肌无力会影响四肢；或/和出现说话含糊和带鼻音的现象。
肌萎缩侧索硬化症早期出现哪些症状取决于最先受到影响的运动神经元是哪些。
大约 75% 的患者罹患的是“四肢起病型”肌萎缩侧索硬化症，即首发症状出现在手臂和腿部。腿起病型患者会出现走路或跑步时跌到或绊倒，走路时明显拖腿而行。臂起病型患者在做一些需要灵巧手工的事时可能会遇到困难，如扣衬衫的扣子、写字或把钥匙插入锁中。少数患者这些单手或单脚的症状会维持较长的一段时间，被称为单体肌萎缩。
另外约 25% 的患者罹患的是“延髓起病型”肌萎缩侧索硬化症，即以说话障碍或吞咽困难为首要表现。说话开始变得含糊、带有鼻音或失语。其他症状包括吞咽困难和舌头丧失灵活性。很少一部分患者属于“呼吸起病型”肌萎缩侧索硬化症，即支持呼吸的肋间肌最先受到影响。也很少一部分患者可能伴随出现额叶痴呆症，并最终发展为其他更典型的症状。
随着病情的发展，病人开始出现运动、吞咽和构音障碍。
上运动神经元受影响的症状包括肌肉僵硬和痉挛、夸张的反射(反射亢进)以及过度的呕吐反射。一个被称为“巴宾斯基征”的异常反射也是上运动神经元受损的表现。
下运动神经元退化的症状包括肌肉无力和萎缩，可见的短暂的皮下肌肉抽搐(颤动)。大约15-45%的病人经历假性延髓症状--一种被称为“情绪不稳”的神经系统疾病，症状包括无法控制的大笑、哭泣或微笑。一个人只有在同时出现上下运动神经受损的症状而又没有其他的病因时，才应被诊断为肌萎缩侧索硬化症。
ALS的临床诊断
诊断过程的第一个重要步骤，就是由神经科医生进行的临床接诊。进行包括详细的现病史，家庭史，工作和环境接触史的采集。接诊过程中，神经科医生将寻找肌萎缩侧索硬化的典型表现：
(1)患者往往只有一只手臂或一条腿肌肉无力，以及声音性质的变化如含糊不清或言语迟缓。检查要评估咀嚼和吞咽的肌肉力量，包括口腔、舌及咽喉肌。
(2)下运动神经元(LMN)功能，如肌肉萎缩情况，肌肉力量或肌肉跳动(称为肌束震颤)。
(3)上运动神经元(UMN)功能，如腱反射亢进和肌肉痉挛(肌肉紧张和僵直的程度)
(4)情绪反应失去控制，如哭或笑的情绪变化。思维的变化如丧失判断力或失去基本的社会技能。检查者也会评估患者言语流畅性及文字识别能力。这些症状不常见，不容易引起重视。
(5)神经科医生还将询问如疼痛，感觉丧失或锥体外系问题(在帕金森病经常看到不同类型的肌肉强直)。
ALS的治疗方法
除了症状治疗外，ALS 目前仍无药物治疗可有效改变病程。
相关治疗性试验已经显示，包括免疫抑制法、免疫增强法、血浆置换术、淋巴结放射治疗、谷胺酸拮抗剂、神经生长因子和抗病毒药物在内的疗法，都无明确疗效。
美国 FDA 唯一核准 ALS 的治疗用药为 Riluzole，为一种谷胺酸抑制剂；根据目前相关研究指出，Riluzole 只能延长病人存活时间数个月，且对于生活质量或功能无明显帮助。
某小规模试验指出锂盐(每次服用 150 毫克，每日二至三次)也可以延长 ALS 病人的存活时间和运动功能，唯需要维持血中浓度 0.4-0.8mEq/L 以避免锂盐中毒，而且参与试验病人太少，参考价值尚有争议。
美国神经医学会发表的证据回顾(evidence-based review)文章建议，除了给予 Riluzole 之外(A 级证据)，对于 ALS 患者，经皮内视镜胃造口术(percutaneous endoscopic gastrostomy)导管的放置与使用，有助于控制患者体重和延长患者存活时间(B 级证据)；而对于 ALS 患者合并呼吸功能不全，非侵入性呼吸(non-invasive ventilation)器材的使用有助于延长存活时间(B 级证据)、推迟肺功能下降及改善生活质量(C 级证据)，早点使用非侵入性呼吸器甚至能够帮助清除痰液(C 级证据)。
近年来 ALS 致病机制的研究颇有进展，多项标靶治疗(target therapy)正在进行不同阶段的临床试验，包括 Ceftriaxone、Arimoclomol、Dexpramipexole 等药物，结果令人期待。
国际上也正在尝试以神经营养因子、抗氧化剂如维生素 E、维生素 C 以及肌酸、CoQ10 等与力如太联合应用，以对肌萎缩侧索硬化进行保护性治疗。但上述治疗还有待于临床试验的证实。此外，科学家们也正在进行有关本病基因治疗的实验研究。
冰桶挑战带给了我们什么？
很多人说冰桶挑战不过是一种自我炒作的行为，浪费水电不说，体质不好的人还会感冒。后来，和所有在网上火一阵就消失的行为一样，冰桶挑战渐渐淡出我们视野，不再有人关注。
实际上据美国渐冻人协会的统计表示，因为冰桶挑战这项活动，他们顺利募集到超一亿美元的的捐款。这些捐款大部分都用于对于该病的研究。马萨诸塞大学医学院的 minE 项目也获得了 100 万的资金支持。
正是有了这笔资金作为研究后盾，他们调查了 1 万 5 千名渐冻人患者，终于在最近有了重大突破。
他们于今年 7 月发表于《Nature》的旗下杂志《Genetics》的论文《NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis》首次的揭示了与肌萎缩性侧索硬化症密切相关的基因 NEK1，目前所知它是导致肌萎缩性侧索硬化症的最常见的致病基因之一，这也许揭开了肌萎缩性侧索硬化症病因的面纱。
本是无药可救的疾病，现在找到了致病基因，这虽然看起来是研究中的一小步，却是对于疾病认识的一次飞跃。
可以看到不远的将来，也许肌萎缩性侧索硬化症就不再是一种绝症，也许通过对于基因修改这种疾病就会永远的消失，当然这都是后话。
谁都不会想到，原本被认为是炒作的冰桶挑战，居然真正的推动了医学研究的进程。
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