同志们！这脑干病变不是炎症，也不是肿瘤！
2016/12/1 医学界神经病学频道
“桥脑是出血后遗改变，延髓病变是什么？肿瘤吗？如果是，是什么肿瘤呢？如果不是，那又是什么呢？”
作者：赵桂宪
来源：赵桂宪大夫
先来说说病例吧~
患者，男性，39 岁
主诉：左侧肢体活动无力、言语不清 9 月，加重 3 月
现病史：患者于于入院前 9 月无明显诱因出现左侧肢体无力，言语含混，吐字不清，伴右侧面部发麻、饮水呛咳、吞咽困难，在当地医院行颅脑 CT 检测提示脑桥出血，治疗后左侧肢体无力、言语不清有所好转，能自行行走，生活能基本能自理。
入院前 3 月，患者无明诱因出现左下肢无力，行走不便，并感右侧面部发麻加重。
入院前 2 月，自感症状仍在加重，左下肢肢体僵硬，行走困难，并出现言语含混不清，后逐渐出现左上肢活动无力，持物不稳。
入院前 1 月，行头颅 MRI 示延髓异常信号，予甲强龙(1000 mg/d*3天；500 mg/d*5天)冲击治疗后症状较前稍好转，改为口服泼尼松后症状再次加重。
入院前半月患者感左下肢活动无力以致不能行走，外院考虑为脑干占位性病变淋巴瘤？炎症？ 再次予甲强龙(500mg/d，每 5 天减半，逐渐减量，症状无好转。
入院前 1 周患者左侧肢体无力较前明显加重，肢体僵直伴震颤，活动时加重，静置时消失，伴视物重影，吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍。外院仍予“甲强龙80mg ivgtt qd”治疗后症状无好转，为进一步诊治以“脑干占位性病变 淋巴瘤？炎症？”收入我科。患病以来精神好，胃纳可，睡眠可，大小便正常，体重无明显下降。
既往史：体健。9 月前脑出血住院期间发现血压高，最高达 200/120 mmHg。
入院体格检查：生命体征平稳，BP 120/70 mmHg。神志清楚，言语欠流利，口齿欠清，对答内容切题。颅神经：右侧眼裂较对侧小，双眼水平向左、向右、垂直向上运动均可见眼震。双侧瞳孔不等大，左侧瞳孔直径 2.5 mm，右侧瞳孔直径 1.5 mm，对光反射灵敏。右侧额纹浅，右侧鼻唇沟浅，示齿口角左偏，伸舌右偏，悬雍垂可见震颤，咽反射消失。
四肢：左侧肢体肌力 V-级，右侧肢体肌力V级，左侧肢体张力增高，右侧肌张力正常，四肢腱反射增高，双侧下肢病理征(+)。左侧偏身痛感减退。四肢伸展时可见较大幅度的抖动。共济运动：双上肢指鼻试验、双下肢跟膝胫试验均欠稳准，右侧较左侧明显，无法独立站立，闭目难立、直线行走未查。
入院后完善相关化验检查：
血常规、肝肾功、电解质、心肌酶、血脂，甲功、ENA、ANA抗体谱未见异常。
血清神经元谱：阴性。
T细胞亚群(CD)：CD3+Total T：56%，CD4+ T cell：41%，CD8+T cell：16%，CD4+/CD8+：2.6。
腰穿：压力 225 mmH2O， 脑脊液生化：糖：5.2 mmol/L↑，氯：122 mmol/L，蛋白：541 mg/L↑。脑脊液常规：颜色：无色，透明度：清，潘氏试验：±，红细胞：1*10^6/L，白细胞：2*10^6/L。脑脊液脱落细胞学及培养：未见异常。
骨扫描：未见异常。胸部CT:右肺中叶见小条索影。
头颅SWI：脑干海绵状血管瘤或陈旧性出血后遗症改变。
头颅MRS：延髓右侧 NAA 峰降低，而 CHO 峰升高；代谢活跃。
DTI：右侧延髓背侧白质神经纤维束破坏。
说了这么多，咱们还是看看片子吧。
图1. 脑桥右侧份出血后改变
图2. 延髓异常信号，右侧为主
不知道大家看过后如何考虑？桥脑是出血后遗改变，延髓病变是什么？肿瘤吗？如果是，是什么肿瘤呢？如果不是，那又是什么呢？
诊断分析
1. 定位诊断
患者的症状和体征既有脑桥、延髓平面颅神经核性或核下性损害，又有交叉性瘫痪和偏身感觉障碍，主要定位于脑干和小脑系统，脑干损害以一侧为主。磁共振可见脑桥和延髓异常信号，支持临床定位。患者还有一个极其特殊的体征：软腭震颤，其高度提示 Guillain—Mollaret 三角受累。
2. 定性诊断
患者 39 岁，慢性进展性病程。9 个月前有脑干出血，3个月前出现逐渐加重的脑干—小脑系统症状。磁共振上也可见到：① 脑桥出血后改变；② 延髓异常信号，右侧为主。
按照 midnights 的定性原则，代谢、内分泌、遗传、外伤、血管性病变似乎都依据不足，感染(结核、细菌、真菌、其它特殊细菌等)、变性、炎症(脱髓鞘、结节病等)、肿瘤(胶质瘤、淋巴瘤)需要考虑，尤其患者腰穿测压力225 mmH2O，脑脊液细胞数正常，蛋白：541mg/L↑。但入院前后的一些化验检查没有找到感染的证据。由于患者反复激素冲击治疗无效，炎性病变的可能性也大大降低。肿瘤中淋巴瘤的可能性也大打折扣，性质更倾向于胶质瘤。
剩下需要鉴别的疾病就在胶质瘤和变性之间。似乎就目前的资料来讲对这两种疾病很难区分。
那这个到底是个什么病？
这个时候，体征“软腭震颤”就有极其重要的价值，其高度提示 Guillain—Mollaret 三角受累。本例患者影像上可以见到脑桥和延髓均有受累，这两个部位是 Guillain—Mollaret 三角中两个重要的组成部分。
Guillain—Mollaret三角？
WHAT?
木有听过？
MY GOD，这是个什么鬼？
咱们慢慢聊……
首先让我们一起来了解一下 Guillain—Mollaret 三角吧，这个三角最早于 1931年由 Guillain 和 Mollaret 提出，有人称之为肌阵挛三角，认为它是腭肌阵挛的解剖基础。它联系着一侧红核、ION 和对侧齿状核，齿状核和对侧红核通过小脑上脚联系，红核与同侧 ION 通过中央被盖束相连。因此当原发病变位于中央被盖束时，同侧可发生 HOD，原发病变位于小脑齿状核或小脑上脚时，对侧可发生 HOD，当原发病变同时累及中央被盖束和小脑上脚时双侧可发生 HOD。
图3. Guillain—Mollaret 三角
上段话出现了三个“HOD”，"HOD"，这又是个什么鬼？
HOD( Hypertrophic Olivary Degeneration)，即肥大性下橄榄核变性，是小脑齿状核、中脑红核和延髓下橄榄核环路受损后的一种少见的跨突触变性，此种变性引起的是 ION 肥大而不是萎缩。涉及齿状核一红核一橄榄核环路的神经元变性疾病的一种少见类型，绝大多数继发于中脑、桥脑或小脑病变(如出血、梗死、肿瘤等)后的一段时期。本病好发于中老年患者，发生于青年者多由于外伤、肿瘤或血管畸形所致。
磁共振由于没有骨伪影、软组织分辨率高，因此可以清晰地显示延髓病变。HOD 磁共振的主要表现为 ION 部位长 T2WI、等或长 T1WI 信号，ION 体积可正常或增大。其原因可能与细胞内存在大量蛋白样物质有关，这些物质导致T1时间缩短，T1WI 信号增高。IONMRI 信号和形态特点与MRI检查距原发病变时间长短有关。文献上报道最早原发部位发病3周MRI上可以出现ION部位信号改变，ION 体积可无明显改变，6 个月后 ION 发生肥大，8 个月时最清晰，3 - 4 年后崩解。Kitajima 等报道 ION 区 T2WI 高信号最长可持续到病变后 8 年。MRI 诊断 HOD 的重要依据是远隔性损害：①齿状核一红核一下橄榄核环路上存在病损；② ION 部位且仅限于该部位出现 T2WI 高信号，和(或) ION 的体积增大。
HOD 的临床表现主要是腭肌阵挛、共济失调和眼震。
针对我们这个患者，参见如下示意图：
图4. 磁共振脑干矢状位图(左)和示意图(右)
我们来看看这个患者的表现：
软腭震颤视频(因视频上传数量和大小受限，眼震视频和肢体共济失调视频不上了)
我们这个患者有脑出血的基础，出血后半年后出现腭肌阵挛、共济失调和眼震等临床表现。到此为止，HOD 应该还是可以合理解释我们这个患者的临床表现了……
考虑患者诊断为 HOD。综合同道们的治疗经验，治疗以对症、神经保护为主，激素治疗无效。故激素快速减量，加用氯硝西泮片 2mg QN，次日患者诉肢体震颤有好转，查体共济运动确有好转，同时给予了其它对症治疗的药物，其它如肢体麻木、僵硬感均有所减轻，几日后患者饮水呛咳、吞咽困难较前好转，可在家人扶持下下地行走。带口服药出院……
1 月后患者门诊复诊，肢体抖动不明显，行走仍欠稳，共济运动仍欠稳准，予以调整口服药物，考虑 HOD 为继发性变性病，本身又存在感觉性共济失调，效果欠佳……
HOD 影像学表现容易被误诊为肿瘤、脱髓鞘性疾病、炎症或梗死等，神经内科、感染科的同道们需要引起重视，患者既往有脑干病变，后出现腭肌阵挛、共济失调和眼震等症状时要想到本病的可能性哦!
神经外科的同道们也需引起重视，这个不是肿瘤哦!
对于 HOD，我们的认识还有待进一步纵深研究。前期温医一院的陈为安教授和山东大学齐鲁医院的赵玉英教授在各自单位的公众号中也都有过详细讲解，可自行参阅。
如果您对此话题感兴趣，欢迎留言指导!
参考资料：
[1] Raina GB, Cersosimo MG, Folgar SS, et al. Holmestremor: Clinical description, lesion localization, and treatment in a series of29 cases. Neurology.2016; 86:931-8.
[2] Sabat S,Mannering N, Agarwal A. Hypertrophic olivary degeneration: Case series and review of literature.J NeurolSci. 2016; 370:180-186.
非常感谢云南省第三人民医院神经内科张利林医生的辛勤付出!
赵桂宪，女，临床医学博士，2000年本科毕业于西安交通大学临床医学院。2008年博士毕业于福建医科大学后在复旦大学附属华山医院神经内科工作，长期工作于临床一线，擅长中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和鉴别诊断及神经系统遗传病，同时进行多发性硬化(MS)的临床及科学研究。
研究生论文获2008年“第八届福建省自然科学优秀论文一等奖”。在2008年，赴加拿大温哥华UBC大学进行MS临床研究培训。以第一骨干参与一项中国-加拿大多发性硬化合作课题。目前主持国家自然基金(多发性硬化相关)课题1项。
http://weixin.100md.com
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