肝癌患者免疫微环境变化&人血白蛋白的作用
2022/12/5 19:30:00 医学界外科频道
*仅供医学专业人士阅读参考
人血白蛋白在免疫微环境调节中的作用。
白蛋白君：
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2022年11月，我国专家团队在Nature杂志发表了题为《肝肿瘤免疫微环境亚型与中性粒细胞异质性》的研究论文。该文章报道了肝癌“免疫微环境”的5种亚型，并就其中一种类型进行了深入的研究，这为肝癌治疗、乃至癌症治疗带来了新的方向[1]。
其实肿瘤的微环境就是指肿瘤发生、发展所处的内外环境，在肿瘤进程、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥重要作用[2-3]。近些年来，随着免疫治疗的发展，关于肝癌患者免疫微环境的研究一直在不断深入。
今天白蛋白君就借这个热点话题和大家探讨一下肝癌患者机体免疫微环境到底有何特殊，再来看看人血白蛋白(HSA)在免疫微环境调节方面有哪些作用。
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肝癌的免疫微环境有何特殊？肝脏其实是一个具有一定特殊性的脏器，由于经常暴露于肠源性抗原中，其逐渐形成了免疫耐受的微环境，故被称为免疫特赦器官[2,4]。在我国，肝癌多发生在慢性乙型肝炎(以下简称“乙肝”)等疾病的基础上，在数十年的肝炎病程中，患者体内各种炎性细胞相互作用，形成了更为复杂的微环境，这便导致肝癌微环境常伴随慢性炎症[2,5]。
此外，与其他肿瘤相比，肝癌的免疫微环境会表现出更强的免疫抑制作用。特别是在病毒性肝炎介导肝癌的发生过程中，病毒感染可通过驱动肝脏慢性炎症、分泌多种抑制性因子，促进肝癌发展和免疫逃逸。因此，肝癌患者显著的免疫抑制微环境也为其临床治疗制造了一个巨大的挑战[2]。
人血白蛋白对免疫微环境有何作用？
氧化应激-炎症损伤-继发免疫抑制既是各阶段炎症和免疫应答的主要特征，也是肝癌等危重患者各阶段病情进一步恶化的基础。而HSA在抗氧化应激、减轻炎症损伤、免疫修复几方面都具有积极的作用[6]。
一、抗氧化应激
氧化应激是危重症患者病情进展的关键病理基础，而在HSA的分子结构中，半胱氨酸34(Cys34)上的巯基占血液中所有巯基的80%，是血管内最重要的抗氧化基团[6-7]。
一项纳入100例血清白蛋白平均水平为23.2~23.7 g/L的ICU危重患者的研究表明，每天补充200 mL的20% HSA，并维持血清白蛋白>31 g/L可以使患者的器官功能得到更明显的改善，其原因可能归功于HSA的抗氧化功能[6,8]。
二、减轻炎症损伤
研究显示白蛋白能够通过下调细胞因子的表达、减少抑制性转运，进而发挥抑制炎症因子、阻断“炎症风暴”的作用[6,9-10]。然而，当机体因乙肝等原因出现炎症损伤时，在炎症因子和生长因子的诱导下，毛细血管通透性增加，细胞和血浆中的白蛋白离开原位进入病损处，以促进组织生长修复。此时，肌肉、肝、肾等组织中的白蛋白均以更高的速率进入间质，所以严重的炎症损伤常常会导致患者出现低白蛋白血症[6]。
同时，在健康状态下，白蛋白代谢速率较低，肝合成白蛋白速率与白蛋白降解速率处于一种动态的平衡之中。然而，当患者发生乙肝、肝癌等肝脏疾病时，肝合成功能的下降与炎症状态的叠加会使得白蛋白的降解速率加快，致使其合成速度远低于降解速度，并最终导致全身白蛋白总量减少。此时很可能需要补充HSA，以参与调节炎症反应[6,11]。
三、免疫修复作用
研究发现，HSA能够增强抗原递呈细胞(APC)的免疫激活。一项体外研究证实，在两种APC培养基中加入卵白蛋白作为外来抗原，可以诱导APC合成和分泌白介素-2(IL-2)。而在培养基中加入HSA则能显著增强这种免疫应答[6,12]。
一项旨在评估HSA潜在的免疫修复作用是否通过其对前列腺素E2(PEG2)和其他脂质的作用来介导的研究中，纳入了79例接受20% HSA治疗的急性失代偿期肝硬化与慢加急性肝功能衰竭(AD/ACLF)的患者，并通过比较巨噬细胞功能来评估免疫功能。研究结果发现，与治疗前相比较，HSA治疗后单核细胞衍生的巨噬细胞肿瘤坏死因子的产生显著增加14.3%；且与治疗前相比，HSA治疗后血浆蛋白与PEG2的结合能力平均增加8.7%[6,13]。
小结
肝癌患者免疫微环境常具有慢性炎症反应及免疫抑制增强的特点。白蛋白在氧化应激-炎症损伤-继发免疫抑制的系列过程中具有积极的调节作用，因此HSA的合理使用对肝癌患者治疗具有优势。
参考文献：
[1] Xue, R., Zhang, Q., Cao, Q. et al. Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity. Nature (2022).
[2] 邹添添,覃伟,朱迎,李天恩,钦伦秀,董琼珠.肝癌免疫微环境与免疫治疗：研究进展与发展趋势[J].中国普通外科杂志,2020,29(07)：785-797.
[3] Kurebayashi Y, Ojima H, Tsujikawa H, et al. Landscape of immune microenvironment in hepatocellular carcinoma and its additional impact on histological and molecular classification[J]. Hepatology, 2018, 68(3)：1025–1041.
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[10] Cooper BA, Penne EL, Bartlett LH, et al. “Protein malnutrition and hypoalbuminemia as predictors of vascular events and mortality in ESRD [J]. Am J Kid Dis, 2004, 43(1): 61-66.
[11] Soeters Peter B,Wolfe Robert R,Alan S.Hypoalbuminemia: Pathogenesis and Clinical Significance[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2019, 43 (2): 181-193.
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VV-MEDMAT-78227 获批日期：2022年11月
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