解析晚期EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗策略选择
2023/3/23 19:30:00 医学界外科频道
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EGFR突变阳性NSCLC一线治疗选择。
肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)，在肺癌中占比85%左右。在所有NSCLC患者中，仅约30%初诊时为可切除的早中期NSCLC[1]。自从2004年人表皮生长因子受体(EGFR)驱动基因被发现，非小细胞肺癌(NSCLC)的分子分型治疗模式诞生，真正意义上颠覆了NSCLC既往的治疗方法。EGFR突变作为NSCLC的常见驱动基因之一，在亚洲晚期肺腺癌患者中的发生率高达51.4%[2]。
一线治疗在EGFR突变阳性晚期NSCLC的整个治疗过程中有着举足轻重的地位，对于后线治疗选择、患者的治疗信心都有较大的影响。选择合适的一线治疗方案，将为患者的后续治疗起到良好的带头作用。靶向药EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获得国内外权威指南的一致推荐，成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗，不断为患者刷新生存获益。
三代EGFR-TKI——生存获益与颅内疗效兼顾
根据2022版中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南，IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐方案包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼和阿美替尼[3]。由此可见，目前国内可及的一代/二代/三代EGFR-TKI都可以作为一线治疗选择。不过与CSCO指南不同的是，在2022年V5版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中，奥希替尼一线治疗获得了优选推荐[4]。
这主要得益于FLAURA研究中奥希替尼的表现。FLAURA研究是一项随机、对照、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，探索奥希替尼对比一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。
研究结果显示：
奥希替尼组的中位无进展生存期(mPFS)为18.9个月，相较一代EGFR-TKI(10.2个月)明显延长；
降低疾病进展或死亡风险54%(HR=0.46)[5]；
奥希替尼组的中位总生存期(mOS)为38.6个月，同样显著优于一代EGFR-TKI(31.8个月)，降低死亡风险20%(HR=0.80)[6]。
脑部是肺癌最常见的远处转移部位，肺癌脑转移患者预后极差，自然平均生存时间仅1~2个月[7]。而与EGFR野生型的患者相比，EGFR突变NSCLC患者的脑转移风险更高，两组1年、2年和3年累积脑转移发生率分别为4.2% vs 15.0%、18.7% vs 37.7%、22.0% vs 53.3%[8]。因此，良好的颅内疗效也是考量药物的重要因素。
而奥希替尼在预防或延缓中枢神经系统(CNS)转移方面也展现出疗效优势：
在CNS全分析集(cFAS)中，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼一线治疗显著降低52%的CNS进展或死亡风险(CNS mPFS：NR vs. 13.9个月，HR=0.48)；
显著减少新发CNS病灶的出现，两组出现新发CNS病灶的比例分别为12%和30%[9]。
此外，根据AENEAS研究和FURLONG研究结果，相比一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI阿美替尼(19.3个月 vs 9.9个月，HR=0.46)和伏美替尼(20.8个月 vs 11.1个月，HR=0.44)显示出更好的PFS获益[10,11]；同时，阿美替尼(29个月 vs 8.3个月，HR=0.319)和伏美替尼(20.8个月 vs 9.8个月，HR=0.40)也具有显著的CNS mPFS获益[12,13]。但值得注意的是，阿美替尼和伏美替尼的OS获益尚不明确，并且在减少新发CNS病灶方面尚缺乏数据。
EGFR-TKIs获得国内外权威指南一致推荐用于一线治疗
基于多项临床研究证实EGFR-TKIs相比含铂双药化疗，可为患者带来多方位的显著获益，2022版中国临床肿瘤学会(CSCO)指南[14]推荐：一代TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代TKIs(阿法替尼、达可替尼)或三代TKIs(奥希替尼、阿美替尼)作为Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗(Ⅰ级推荐)。
2022版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[15]中对于Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗则进行了更详细的推荐：
一线化疗前发现EGFR突变，优选三代TKIs(奥希替尼)，其他推荐包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达可替尼(1类证据)；
一线化疗时发现EGFR突变，推荐完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后给予奥希替尼(优选)；
其他推荐包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达可替尼等。
总结
EGFR-TKIs带领EGFR突变晚期NSCLC患者迈入靶向治疗时代，为患者带来疗效和安全性的双重获益，并成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。而在丰富的选择方案中，三代EGFR-TKIs在一线治疗的疗效和安全性上更优于一/二代EGFR-TKIs，且在脑转移患者中也有优势。在进行临床治疗决策时，如何选择一线治疗方案可使患者获益最大化是未来努力的方向。
参考文献：
[1] 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国胸部肿瘤研究协作组,等. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(16):11.
[2] Pi C, Xu CR, Zhang MF, et al. EGFR mutations in early‐stage and advanced‐stage lung adenocarcinoma: analysis based on large‐scale data from China[J]. Thorac Cancer, 2018, 9(7): 814‐819.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2022). 非小细胞肺癌诊疗指南.
[4] NCCN Guidelines Version 5.2022 Lung Cancer.
[5] Soria, J.C., et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 113-125.
[6] Ramalingam, S.S., et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.
[7] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南( 2021年版) . 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3) : 269-281.
[8] Han G, et al. A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma: is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis? Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):56998-57010.
[9]Reungwetwattana T, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.
[10]Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.
[11]Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028.
[12]Shun Lu, Xiaorong Dong, Hong Jian, et al. Aumolertinib activity in patients with CNS metastases and EGFR-mutated NSCLC treated in the randomized double-blind phase III trial (AENEAS). Journal of Clinical Oncology 2022 40:16
[13]Gongyan Chen, Xiang Wang, Yunpeng Liu, et al. Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in patients with non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: Results from FURLONG study. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16
[14] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2022). 非小细胞肺癌诊疗指南.
[15] NCCN Guidelines Version 5.2022 Lung Cancer.
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审批编号：CN-110965 有效期至：2023-6-19
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