分析EGFR-TKI一线治疗带来的获益，解读国内外指南一线首选推荐
2023/3/25 19:32:48 医学界外科频道
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且看EGFR突变肺癌患者一线治疗的用药选择。
表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的驱动基因突变之一，近年来，随着靶向药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的成功研发，一代/二代/三代EGFR-TKI相继获批上市用于EGFR突变晚期NSCLC治疗，带领广大患者迈入精准一线治疗时代。
一代、二代EGFR-TKI相继成为EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗
一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。多项Ⅲ期随机对照研究证实：一代EGFR-TKI在EGFR突变患者中疗效优于标准的含铂双药化疗，客观缓解率(ORR)为58%~83%，中位无进展生存期(PFS)可达8~13个月，不良反应明显少于化疗，即EGFR-TKI在PFS、生活质量及耐受性方面都具有显著性优势，成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线首选治疗方案。二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达可替尼，研究证实不仅可以延长患者的PFS，总生存期(OS)也有获益，成为了EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的新选择[1]。
三代TKI在一线治疗中展现良好疗效和安全性
伏美替尼是一款新型三代TKI类药物，可阻断EGFR敏感突变及T790M突变。FURLONG研究[2]是一项多中心、双盲临床试验，旨在评估该药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性。这项研究入组患者按照1:1的比例接受伏美替尼或吉非替尼治疗，每21天为一个周期，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。OS数据在分析时仍在随访中。最终经过约半年时间的入组，358例患者随机接受伏美替尼或吉非替尼治疗，两组分别入组178例和180例患者，独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44 (P<0.0001)。从安全性看，两组治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者来说，伏美替尼是一个潜在的可接受的治疗选择。
阿美替尼是一种新型第三代EGFR-TKI。AENEAS[3]是一双盲III期试验，评估了阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。该研究将患者以 1：1的比例随机分配接受阿美替尼或吉非替尼治疗，结果显示阿美替尼与吉非替尼组的中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，阿美替尼在所有预先指定的分层因素中显示出一致的PFS益处。阿美替尼组的中位缓解持续时间为18.1个月，而吉非替尼组为8.3个月。在阿美替尼组和吉非替尼组分别有36.4%和35.8%的患者观察到≥3级严重程度(任何原因)的不良事件。
FLAURA研究结果更新，三代TKI一线治疗可带来生存获益
奥希替尼基于一项高质量循证医学证据——FLAURA研究，助力EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者获益，在“三代同堂”现状中脱颖而出。FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药或标准EGFR-TKI治疗(吉非替尼或厄洛替尼)一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。
研究结果显示，奥希替尼组的中位PFS优于一代EGFR-TKI组(18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，P<0.001)；奥希替尼组的中位缓解持续时间(DoR)同样明显高于一代EGFR-TKI组(17.2个月 vs 8.5个月)[4]；且奥希替尼组相较一代EGFR-TKI组具有更为显著的OS获益(38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.80，P=0.046)。此外，尽管奥希替尼组的暴露时间更长，但两组中≥3级的治疗相关不良事件及因不良事件导致停药的发生率相似[5]。
图1. FLAURA研究中奥希替尼组与一代EGFR-TKI组的OS数据
为进一步探索奥希替尼在中国人群中的获益，研究者还开展了FLAURA中国队列研究[6]。FLAURA研究对于中国队列数据的扩充为来自不同地区的人群提供了更适合当地人群特异性的研究结果，有助于指导临床医师对EGFR突变NSCLC的中国人群进行临床治疗。研究结果显示，奥希替尼组的中位PFS较一代TKI组延长了8个月(17.8个月 vs 9.8个月，HR=0.56；P=0.007)，中位OS延长了7.4个月(33.1个月 vs 25.7个月，HR=0.85；P=0.442)。
EGFR-TKI获得多项权威指南推荐用于一线治疗
《中国临床肿瘤学会(CSCO)指南》是国内最权威的临床指南之一。CSCO指南对于每一个临床诊疗问题的推荐级别，分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐和Ⅲ级推荐三个层次，其中Ⅰ级推荐属于可及性好的普适性诊治措施，肿瘤治疗价值相对稳定。2022版CSCO指南推荐一代TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代TKI(阿法替尼、达可替尼)或三代TKI(奥希替尼、阿美替尼)作为Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗(Ⅰ级推荐)[7]。
表1. 2022版CSCO指南
中华医学会肿瘤学分会经过共识会议制定了《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2022版)》[8]，旨在为各级临床医师提供肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等方面的循证医学证据和指导性建议。该指南根据循证医学级别进行了分类推荐，包括1类推荐证据、2A类推荐证据、2B类推荐证据和3类推荐证据，其中1类推荐证据的级别最高，专家组一致推荐。针对Ⅳ期EGFR敏感基因突变的患者的一线治疗，该指南推荐使用EGFR-TKI，可选择奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、阿美替尼(1类推荐证据)，脑转移患者优先推荐奥希替尼(2A类推荐证据)。
中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》的内容进行了更新，编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)》[9]。该指南对于EGFR基因敏感突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐EGFR-TKI治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。
《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》[10]的共识等级分为1级、2A级、2B级和3级，其中1级的等级最高，专家组一致推荐。该共识指出，对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者，优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗(共识等级：1级)。对于EGFR经典突变NSCLC伴CNS转移患者，靶向药物优先选择三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼(共识等级：1级)。
《2022版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南》[11]基于FLAURA等研究的高质量循证证据，对Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗给予推荐：①一线化疗前发现EGFR突变，优选三代TKI(奥希替尼)，其他推荐包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达可替尼(1类证据)；②一线化疗时发现EGFR突变，推荐完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后给予奥希替尼(优选)，其他推荐包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达可替尼等。
小结
随着一代/二代/三代EGFR-TKI相继研发和获批上市，EGFR突变NSCLC进入精准治疗时代，为广大患者带来生命曙光。靶向药物 EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，不断提升患者的生存获益。其中，三代EGFR-TKI奥希替尼基于高质量循证医学证据，获得多项指南一致推荐为一线优选方案。期待未来奥希替尼能够更加广泛地应用于临床实践，惠及更多EGFR突变NSCLC患者。
参考文献：[1]王小艳,汪睿.EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展[J].癌症进展,2020,18(04):335-338+362.[2]Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028.[3]Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022;40(27):3162-3171.[4]Soria, J.C., Y. Ohe, J. Vansteenkiste, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 113-125.[5]Ramalingam, S.S., J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.[6]Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176.[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2022). 非小细胞肺癌诊疗指南.[8]中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版) [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(23) : 1706-1740.[9]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(1):1-30.[10]中国临床肿瘤学会(CSCO),非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J]. 中国肺癌杂志,2022,25(9):627-641.[11]NCCN Guidelines Version 5.2022 Lung Cancer.
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