一文了解：有效白蛋白浓度在慢性肝病治疗中的应用
2023/4/7 19:32:17 医学界外科频道
*仅供医学专业人士阅读参考
“eAlb”的测定对临床治疗的意义
白蛋白君：
“
人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)是一种非糖基化血浆蛋白，除了增加血容量和维持血浆胶体渗透压外，还具有转运、抗氧化、抗炎、免疫调节等多种生物学功能。随着对白蛋白结构和功能的深入研究，有效白蛋白浓度概念引入，发现在慢性肝病患者中由于白蛋白的翻译后修饰，引起了结构上的改变从而使有效白蛋白浓度下降，且有效白蛋白浓度比总白蛋白更能准确地反映疾病进展，可能成为人血白蛋白输注的新指征。
”
在最新一期《世界华人消化》杂志上，苏州市第五人民医院肝病科王银玲教授、朱传武教授和武田合作发表了《有效白蛋白浓度在慢性肝病治疗中应用》一文(原文链接：https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v31/i6/214.htm)，重点总结了白蛋白翻译后修饰与肝病的临床关联并提供有效白蛋白在临床应用的循证依据。白蛋白君将精彩内容整理成文，我们一起来看看吧!
追本溯源——
白蛋白结构决定其功能
人血清白蛋白是位于4号染色体长臂q13.3上由585个氨基酸残基组成的非糖基化、带负电荷的小分子球状单肽链蛋白质，含三个结构相似的同源α-螺旋结构域，即结构域I(残基1-195)，结构域II(残基196-383)和结构域III(残基384-585)[1]。
一探究竟——
有效白蛋白浓度大揭秘
蛋白质的翻译后修饰(post-translational modification，PTM)是指细胞对基因表达产生的蛋白质进行共价加工的过程，白蛋白翻译后修饰产生具有不同结构的多种白蛋白异构体，进而导致白蛋白的功能改变。白蛋白的翻译后修饰包括糖基化、半胱氨酸化、S-亚硝基化、S-转亚硝化和S-鸟苷酸化等。
(1)白蛋白的翻译后修饰对其功能的影响：
有研究表明，白蛋白糖基化后与一些药物、化合物的结合亲和力会下降[2]；当白蛋白的Cys34残基与NO结合时，形成的S-亚硝基化可增加白蛋白对Cu(II)的亲和力，并影响其结合油酸的能力[3]；在缺血、缺氧的情况下，白蛋白变体为缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)，其N端序列受到氧化应激诱导发生截断或乙酰化等，使得白蛋白与钴等金属的亲和力降低[4]。半胱氨酸化后人体主要形成三种亚型的白蛋白，分别是硫醇白蛋白(human mercapto-albumin，HMA)，占70%-80%；可逆氧化的非硫醇白蛋白1(human non-mercapto-albumin form 1，HNA1)，占20%-25%；以及不可逆氧化的非硫醇白蛋白2(human non-mercapto-albumin form 2，HNA2)，仅占5%。
图1 白蛋白翻译后修饰对其功能的影响[7,16]
(2)功能完整白蛋白的血浆浓度是决定白蛋白有效性的关键：
白蛋白修饰产生的结构变化导致其解毒、抗氧化和螯合金属离子的功能减弱。受损白蛋白占人体总白蛋白(total albumin，tAlb)的比例越大，未受损、保持完整结构的白蛋白(也就是“有效白蛋白”)的比例就越少，远低于临床上常规测得的血清白蛋白浓度。因此在2013年[5]欧洲学者Jalan和Bernardi基于IMA/tAlb比值在慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)患者中显著升高，描述出白蛋白功能与有效白蛋白浓度的重要意义，之后在2021年由Caraceni教授正式提出“有效白蛋白浓度”概念(effective albumin concentration，eAlb)。
(3)如何检测“eAlb”：
白蛋白的检测不仅需要浓度的测量更需要功能的评估。在功能评估上，目前主要针对白蛋白的结合能力和抗氧化活性进行分析，如白蛋白钴结合力比色分析法检测缺血修饰白蛋白水平，结合能力越差则缺血修饰白蛋白水平越高，在功能白蛋白的量化检测上使用全扫描液相色谱-质谱联用仪(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，LC-MS)，可以同时检测和确定不同异构体的分子量，更好地分析出白蛋白的各种翻译后修饰，量化eAlb[6,7]。
临床视角——
“eAlb”的测定对临床治疗的意义
(1)作为预测指标评估疾病严重程度：
eAlb可以反映肝病的严重程度，失代偿期肝硬化的有效白蛋白浓度与疾病严重程度和白蛋白功能有独立的关联[8]。有临床研究表明，因急性失代偿入院患者的eAlb明显低于门诊患者，且随着肝硬化病情的恶化而逐渐下降。不论是否有合并症，凡入院时出现细菌感染、肾功能衰竭、腹水和三、四级肝性脑病的患者，其eAlb的下降程度明显大于tAlb下降程度[9]。
图2 失代偿肝硬化患者tAlb浓度和eAlb浓度
(2)作为疾病预后的“晴雨表”：
与tAlb相比，eAlb可以更好地预测ACLF的发生及短期病死率[9]。白蛋白的不可逆氧化导致的eAlb的降低与患者不良预后相关，故白蛋白的不可逆氧化可考虑为晚期慢性肝病预后的生物标志物[10]。在各种白蛋白亚型中，未改变形式的HMA和Cys-Cys34-HSA-DA是患者1年生存率的独立预测因子，其预后准确性高于tAlb[11]。基线不可逆氧化的HNA2水平在肝硬化患者30天和90天的病死率评估上具有高预测性[9]。高IMA水平及IMA浓度和IMA比值(IMA to albumin ratio，IMAR)与ACLF的不良预后以及药物性肝损伤的结局相关，故IMAR是肝硬化患者短期病死率的一个预测指标[12]。
(3)指导白蛋白使用：
从白蛋白的结构功能角度分析MACHT研究与ANSWER研究，入组患者的基线水平是研究结果的影响因素之一，患者的肝硬化越严重，白蛋白生化结构改变越严重，HNA2在血浆白蛋白占比越高，导致eAlb越低[13,14]。因此，如果能在输注白蛋白前确定“eAlb”，以此指导白蛋白的使用，或许使白蛋白的治疗目标性更强，疗效更好。临床上长期应用人血白蛋白可有效提高肝硬化患者的eAlb，2020年EASL大会上Maurizio Baldassarre教授发表了对ANSWER研究的一项补充分析结果[15]纳入ANSWER研究中有基线和治疗6到8个月时的血浆样本的患者，评估白蛋白的结构异构性。结果发现，长期应用人血白蛋白可显著提高患者的血清白蛋白浓度[从3.1(2.8–3.5)升高到4.1(3.8–4.4)g/dL，P<0.001]，以及有效白蛋白浓度[从0.77(0.55–1.05)升高到0.93(0.65–1.26)g/dL，P=0.015]。
总结与展望
随着白蛋白在临床上的广泛应用，白蛋白的规范化治疗受到越来越多的关注，在治疗上应该同时考虑白蛋白的“量”和“质”。测定白蛋白制剂中的Cys-Cys34-HSA分数作为制剂中“功能性白蛋白”或“eAlb”水平的量度，可以帮助确定各种白蛋白产品中eAlb的浓度，指导白蛋白的使用，或可使临床应用白蛋白的治疗目标性更强，疗效更好。
参考文献1.De Simone G, di Masi A, Ascenzi P. Serum Albumin: A Multifaced Enzyme. Int J Mol Sci 2021; 22 [PMID: 34576249 DOI: 10.3390/ijms221810086]2.Rodriguez EL, Tao P, Woolfork AG, et al. Studies of binding by sulfonylureas with glyoxal- and methylglyoxal-modified albumin by immunoextraction using affinity microcolumns. J Chromatogr A 2021; 1638: 461683 [PMID: 33223150 DOI: 10.1016/j.chroma.2020.461683]3.Lee P, Wu X. Review: modifications of human serum albumin and their binding effect. Curr Pharm Des 2015; 21: 1862-1865 [PMID: 25732553 DOI: 10.2174/1381612821666150302115025]4.Shevtsova A, Gordiienko I, Tkachenko V, Ushakova G. Ischemia-Modified Albumin: Origins and Clinical Implications. Dis Markers 2021; 2021: 9945424 [PMID: 34336009 DOI: 10.1155/2021/9945424]5.Jalan R, Bernardi M. Effective albumin concentration and cirrhosis mortality: from concept to reality. J Hepatol 2013; 59: 918-920 [PMID: 23954671 DOI: 10.1016/j.jhep.2013.08.001]6.Pratesi A, Cirri D, Ciofi L, Messori L. Reactions of Auranofin and Its Pseudohalide Derivatives with Serum Albumin Investigated through ESI-Q-TOF MS. Inorg Chem. 2018;57:10507-10510. [PubMed:30109928 DOI：10.1021/acs.inorgchem.8b02177]7.吴春华,莫殿军.白蛋白钴结合力法检测缺血修饰白蛋白的建立与评价[J].内蒙古医学杂志,2011,43(08):937-939.8.张宸溪,曹竹君,谢青. 白蛋白在失代偿期肝硬化治疗中的新认识[J]. 肝脏,2021,26(05):479-483.9.Baldassarre M, Naldi M, Zaccherini G, et al. Determination of Effective Albumin in Patients With Decompensated Cirrhosis: Clinical and Prognostic Implications. Hepatology 2021; 74: 2058-2073 [PMID: 33710623 DOI: 10.1002/hep.31798]10.Oettl K, Birner-Gruenberger R, Spindelboeck W, et al. Oxidative albumin damage in chronic liver failure: relation to albumin binding capacity, liver dysfunction and survival. J Hepatol 2013; 59: 978-983 [PMID: 23811308 DOI: 10.1016/j.jhep.2013.06.013]11.Domenicali M, Baldassarre M, Giannone FA, et al. Posttranscriptional changes of serum albumin: clinical and prognostic significance in hospitalized patients with cirrhosis. Hepatology 2014; 60: 1851-1860 [PMID: 25048618 DOI: 10.1002/hep.27322]12.Xiao LL, Zhang F, Zhao YL, et al. Using advanced oxidation protein products and ischaemia-modified albumin to monitor oxidative stress levels in patients with drug-induced liver injury. Sci Rep 2020; 10: 18128 [PMID: 33093629 DOI: 10.1038/s41598-020-75141-2]13.Solà E, Solé C, Simón-Talero M, et al. Midodrine and albumin for prevention of complications in patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. A randomized placebo-controlled trial. J Hepatol 2018; 69: 1250-1259 [PMID: 30138685 DOI: 10.1016/j.jhep.2018.08.006]14.Caraceni P, Tufoni M, Zaccherini G, et al. ANSWER Study Investigators. On-treatment serum albumin level can guide long-term treatment in patients with cirrhosis and uncomplicated ascites. J Hepatol 2021; 74: 340-349 [PMID: 32853747 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.08.021]15.Maurizio Baldassarre, et al. Effective albumin concentration and albumin function improve after long-term albumin treatment in patients with decompensated cirrhosis.Journal of Hepatology 2020;73:S123–S400.16.陈鸣,虞文魁.人血白蛋白非胶体作用在救治危重症患者中的应用价值[J].医学研究生学报,2021,34(06):561-567.DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2021.06.001.
医生站网页版上线啦敬请扫描下方二维码或点击阅读原文无需下载便可浏览更多外科资讯?
VV-MEDMAT-85062 获批日期：2023年4月
声明本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任。
戳“阅读原文”，学习更多临床技能
源网页 http://weixin.100md.com
返回 医学界外科频道 返回首页 返回百拇医药