日本消化器内视镜学会结直肠ESD/EMR指南2015版（下）
2016/4/29 医学界消化频道
南方医科大学南方医院消化内科团队黄思霖医生、龚伟教授、刘思德教授精心编译的2015版日本消化器内视镜学会结直肠ESD/EMR指南，值得收藏!
来源：医学界消化频道
译者：南方医科大学南方医院消化内科 黄思霖 龚伟 刘思德
内镜下治疗非抬举征阳性病变
虽然这类病变大多是T1期癌，但表现为非抬举征阳性的病变也有可能是黏膜层的肿瘤(腺瘤或黏膜内癌)。因此，如果一个病变经内镜下判断为黏膜层肿瘤，则适合进行ESD/EMR治疗(证据水平：Ⅲ，推荐等级：B)。
对于非抬举征阳性的黏膜层病变(含腺瘤)及残留/复发病变，ESD可以切除那些EMR难以切除以及需要整块切除的病变(特别是可疑为早期癌及LST-NG的病变)。但是，ESD必须非常谨慎的实施，同时警惕穿孔。
“非抬举征”最先被Uno等报道，是一种有助于诊断肿瘤浸润深度的征象被广泛应用于临床。然而，一项多中心研究比较了基于常规内镜观察和基于非抬举征的诊断精度表明，非抬举征诊断肿瘤黏膜下深层浸润的敏感性为61.5%，特异性为98.4%，阳性预测值为80.0%，阴性预测值为96.0%，诊断精度为94.8%。
常规内镜观察判断肿瘤黏膜下深层浸润的敏感性为84.6%，特异98.8%，阳性预测值88.0%，阴性预测值98.4%，诊断精度97.4%。因此，常规内镜在诊断敏感性方面优于非抬举征(84.6% vs 61.5%)。浅表型结直肠肿瘤有时由于蠕动或活检造成的纤维化导致非抬举征阳性，但是这类病变通常是黏膜层病变。因此，肿瘤性病变在实施内镜下治疗之前应使用放大内镜做出精确的术前内镜诊断。一旦靶病变被诊断为癌，就需要使用放大内镜诊断浸润深度而避免活检。
欲实施结直肠ESD的内镜医师应在日本消化器内视镜学会注册或必须拥有同日本的注册内镜医师同样的技能。仅熟悉食管和胃ESD是不够的。内镜医师的最低要求如下：(i)对大肠的解剖特点有充分的了解；(ii)结肠镜操作具备实施轴短缩法的能力；(iii)能够轻柔和准确地、在最短的距离内将结肠镜插入至盲肠；(iv)熟练掌握息肉切除，EMR，分片EMR，止血及金属夹缝合等基本技术。拥有胃ESD操作经验有助于学习结直肠ESD。如果内镜医师的经验仅限于结直肠检查，则必须在进行充分的活体或离体的猪胃或大肠ESD训练后才能实施结直肠ESD。
操作中的并发症
结肠镜治疗最常见的意外并发症为穿孔和出血。穿孔是由于肠壁组织缺损导致可以从肠腔中看见腹腔的情况。X线检查并不总能发现游离气体。相反，组织缺损达到其他脏器的情况则定义为穿透。出血有许多不同的定义，如血红蛋白减少>2mg/dL或有输血的必要。然而，这些定义均非建立在可靠的证据之上。治疗后出现明显的血便或经评价有必要进行术后止血通常被认为是迟发性出血。内镜下切除术中穿孔的发生率为息肉切除0.05%，EMR 0.58-0.8%，ESD 2-14%；迟发性出血发生率为息肉切除1.6%，EMR1.15-1.7%，0.7-2.2%。
穿孔的预防与处理
由于结肠壁较胃壁薄，结肠镜操作中发生穿孔的风险明显高于胃。在操作实施前，有必要应对穿孔发生的可能做充分的准备。操作过程中，须确保内镜良好的操作性。依据肿瘤的位置及形态选择合适的内镜非常的重要，并有必要选择适当的内镜辅助装置，局部注射液及二氧化碳气泵以确保操作可以成功进行。一旦操作过程中发生穿孔，无论位置如何,应尽快进行夹闭(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。闭合穿孔后可以通过抗生素和禁食而避免外科治疗。穿孔后CT检查发现腹腔游离气体并不能用于作为急诊手术的依据，有必要与外科医生沟通谨慎决定急诊手术的时机。但是，如发生穿孔闭合不全的情况，则应立即进行急诊手术，因为这种情况发生广泛性腹膜炎的风险较高。
腹膜反折以下的直肠病变，由于解剖学特点不会发生腹膜腔穿孔；但是可能发生腹膜后穿孔，纵膈气肿以及皮下气肿。
出血的预防与处理
内镜下切除术引起的出血可选用夹闭或电凝。对于来自小血管的小出血常常使用刀头或止血钳电凝处理，对于来自大的静脉或动脉的严重出血则必须使用止血钳。为避免热损伤引起迟发性穿孔，必须精准地用止血钳夹住出血点,并尽可能的选择能力低的电凝模式。一般而言，相较于胃，结肠发生的大出血较罕见。但是在直肠，尤其是腹膜反折以下的部分，切口有时会有较大的搏动性血管暴露。这类病例有时需要使用夹子夹闭来预防迟发性出血。结直肠罕见因严重迟发性出血而需要输血。发生持续性血便时须进行急诊内镜处理暴露出血血管。
一项随机对照试验报道内镜下切除术后预防性夹闭并未降低迟发性出血发生率(出血发生率：夹闭0.98% vs 不夹闭0.96%)。但是，该试验中的病变均较小(平均7.8mm)。一项回顾性分析报道，预防性夹闭对>2cm的病变很有效(出血发生率：夹闭1.8% vs 不夹闭9.7%)。另一项回顾性分析也提出,患者在门诊实施内镜下切除术并应用预防性夹闭可能有效。但是，目前并未从随机对照试验中获得证据证明闭合ESD/EMR创面预防迟发性出血的有效性。此外，一项报道显示，对于未服用抗凝药的患者来说息肉切除术后使用预防性夹闭的性价比较低。因此，EMR技术使用预防性夹闭对于高危患者在某种程度上似乎有效，对病变巨大或正在接受抗凝治疗的患者来说也可能有效(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。
内镜下治疗前后的围手术期护理
内镜下治疗后的围手术期护理应重视于迟发性穿孔及迟发性出血，如有必要，病人应住院治疗(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。ESD/EMR的临床实践过程,应考虑围手术期护理,包括住院期间。服用抗凝药物的患者如要接受ESD/EMR则需参考JGES出版的“接受抗凝治疗患者的胃肠内镜指南”。
抗凝药
上述指南提供了一项策略,即根据预估的栓塞的风险将ESD/EMR患者分为高危组与低危组。根据患者的栓塞风险决定ESD/EMR术前、术后的抗凝药给药方式，更多的细节则应参考JGES出版的指南。简单地说，如认为患者存在较高的栓塞风险，即使患者要行ESD/EMR也不应停用阿司匹林单药治疗，栓塞风险低的患者可停药3-5天。栓塞风险较高的患者行ESD/EMR时，推荐使用阿司匹林或西洛他唑替代噻吩并吡啶衍生物5-7天。对于栓塞风险较低的患者则可直接停用噻吩并吡啶衍生物5-7天。如患者联合使用了阿司匹林与华法林或达比加群酯，则ESD/EMR应推迟至可停药为止；如将联合用药中的华法林或达比加群酯换成肝素，则服用阿司匹林或西洛他唑的患者可行ESD/EMR。当内镜下确切止血后，可恢复使用已停用的抗凝药。恢复用药后应密切观察以防术后出血。
肠道准备
确认无消化道狭窄后，须进行饮食准备(或与饮食要求一致的食物)，并在术前一晚睡前口服缓泻药。在结肠镜检查当天予2L肠道清洁剂，如肠道准备不充分，可考虑加服肠道清洁剂。
关于术前用药及镇静，由于肠道蠕动可能干扰治疗，如有可能，只要确认无禁忌症(青光眼，前列腺肥大和心律失常)，可予静脉或肌肉注射解痉药(东莨菪碱 解痉灵)。镇静药/镇痛药可根据内镜医师的评估及患者意愿使用。但在结直肠ESD/EMR中宜避免深度镇静，因为术中常须改变患者体位。使用二氧化碳气泵可减轻腹胀，从而减少镇静剂的用量。
仪器及药物的准备
如在术中使用了镇静剂或预计治疗时间较长时，须对患者进行血氧饱和度及心电的监护。
术后处理
在日本，病变直径<2cm的EMR可以在门诊完成。病变>2cm的EMR及ESD则须住院后进行。但是，本指南不提供关于住院天数及内镜下治疗后恢复进食的时间的推荐。一项关于ESD的报道指出，在住院时长5天4晚，术后2天开始进食的临床路径中并未出现任何不良事件。确认无炎症表现，如C反应蛋白(CRP)水平，腹痛及发热，同时检查有无迟发性穿孔及迟发性出血,即可予进食。住院时长及禁食时间均应当具体情况具体分析。
息肉切除术后电凝综合征
某些病例，虽然未发生穿孔，但由于肌层破坏或热损伤变性，会出现腹痛或发热。腹痛和发热可能由于电凝后腹膜的炎症引起，即使没有术后的穿孔。虽然对于大多患者来说一般可行保守治疗，但考虑到迟发性穿孔的可能，采取慎重的措施如延长禁食时间非常重要。
迟发性穿孔
迟发性穿孔的定义是指术后一段时间以后发生的肠穿孔(即ESD/EMR术中未发生穿孔，术毕退镜后发现的肠穿孔)。迟发性穿孔的诊断依据为腹痛、腹部体征、发热以及炎症反应。多数迟发性穿孔发生在术后14小时以内，但是，近1/3的迟发性穿孔在术后24小时候才被诊断。单纯的X-线片不能检出的游离气体有时需要行腹部CT才能确定，因此，可疑发生了迟发性穿孔的病例应行腹部CT检查。迟发性穿孔的病例有必要联系外科医师行急诊手术。迟发性穿孔的发生率为EMR 0%(无报道数据)，ESD 0.1-0.4%(即极少发生迟发性穿孔)。
迟发性出血
迟发性出血的定义是指内镜下治疗后一段时间以后发生的血红蛋白下降>2g/dL或确认明显的出血。迟发性出血不包括小量出血如便中微量血迹。据报道，迟发性出血的发生率为EMR 1.4-1.7%，ESD 1.5-2.8%。迟发性出血主要发生在术后2-7天，术后10天之内发现的出血均考虑为迟发性出血。前面已经讨论过应用预防性夹闭对迟发性出血的作用。有研究报道预防性夹闭对预防直径>20mm的病变发生迟发性出血有效。但是，预防性夹闭对高风险病变的有效性尚需经过前瞻性研究来评价。
Fournier’s综合征(暴发性坏死性筋膜炎)
某些病例在腹膜反折以下的直肠，由于解剖学的特征，通常不会发生腹腔穿孔，但可能发生腹膜后腔的穿透，从而引起纵隔气肿或皮下气肿。此外，不能忽视暴发性坏死性筋膜炎(Fournier’s 综合征)，虽然该病极其罕见，且没有研究报道过内镜下治疗后它的发展。一旦发生暴发性坏死性筋膜炎，可引起败血症及DIC，报道的死亡率为20-40%。故一旦发生则须使用广谱抗生素并立即行外科手术治疗。
治愈性评价
治愈性的评价主要依据肿瘤标本的切缘及淋巴结/远端转移的风险(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)
Tis(M)癌
结直肠Tis(M)癌一般不发生淋巴结或其它器官的转移。这类病变可经内镜下局部切除而彻底治愈。但是，在侧切缘阳性或施行了分片切除的病例中有局部复发的报道。前面已经比较了>20mm与<20mm的病变中EMR(分片EMR)与ESD的整块切除率。当肿瘤<20mm时，EMR的整块切除率可高达66.5-80%；当肿瘤>20mm时，整块切除率随着肿瘤直径的增加而下降，残留/复发率为2.7-27.2%。相较而言，ESD的整块切除率在84-94.5%左右(即结果极好)。
T1(SM)癌
当内镜下治疗后病理检查发现pT1(SM)癌时，须根据2014年JSCCR结直肠肿瘤治疗指南决定下一步的治疗方案。对于内镜下未能完全切除的垂直切缘阳性的病变须追加外科手术治疗。在内镜下完全切除的pT1(SM)癌中，如组织学分析符合以下所有条件时可被判定为彻底治愈：(i)垂直切缘阴性(组织学完全切除)；(ii)乳头状腺癌或管状腺癌；(iii)黏膜下浸润深度<1000μm；(iv)无血管浸润；(v)肿瘤萌出级别为1(低级别)。任一条件不符合时，须综合评估淋巴结转移风险及患者的背景(即年龄，合并症，体力活动，意图，术后生活质量[含构造人工肛门的风险])，并考虑追加外科治疗的适应症。不应当强制追加外科手术治疗，可综合评估以上情况后，根据结果决定随访或追加手术切除。
如果切除标本符合以上所有的五个条件，淋巴结转移及局部残留/复发几率极低(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。对于仅黏膜下浸润深度不符合彻底治愈条件的病例，不存在其他高危因素，据报道，这类病例发生淋巴结转移的风险也很低。目前，JSCCR正在进行一项关于pT1b SM癌(黏膜下浸润深度>1000μm)发生器官转移的危险因素分层的研究项目。
术后随访
结直肠ESD/EMR术后随访的目的是早期检出局部残留/复发、转移及异时性病变。有研究报道结直肠肿瘤接受内镜下治疗可降低结直肠癌的发生率及死亡风险。结直肠癌接受外科手术切除后的预后得到改善。虽然在日本并无基于证据的、关于内镜下治疗后实际的随访方式，JSGE“结直肠息肉管理循证医学指南”推荐在息肉切除术后3年内行结肠镜随访。随访计划的设定应考虑所实施的治疗方式如整块切除和分片切除，通过对切除标本的病理学检查得出治愈性评价，多发病变、癌变、基础疾病的危险因素。实际上，随访计划必须重视每个患者的疾病背景。
局部残留/复发
为早期检出局部残留/复发，须定期行结肠镜检查，许多早期发现的病例都适于结肠镜下处理。对于腺癌或pTis(M)癌，如施行了分片切除或切除后肿瘤切缘不明确而不能准确地进行治愈性评价，则应在内镜下治疗后6个月复查结肠镜(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。相较于整块切除，分片切除更难进行组织学评估，局部残留/复发的几率也更高。分片切除后5个月，12个月与24个月的复发率分别为18.4%，23.1%，30.7%。如果难以评估水平切缘是否完整或施行了分片切除术，推荐在6-12个月内复查结肠镜。
对于施行了整块切除，组织学评价符合根治性切除的腺瘤或pTis(M)癌，没有肿瘤局部残留/复发被检出。然而，对于pT1a(SM)癌(黏膜下浸润深度<1000μm)的病例，以组织学检查无法准确地评价血管浸润及黏膜下浸润深度作为切除标本处理不当，这种情况下，可能发生局部残留/复发。尽管这类病例十分少，但应确保妥当地处理切除的标本。
某些pT1(SM)癌，即便施行了包含淋巴结清扫的外科手术，仍发生了复发或转移，且直肠的复发率高于结肠(直肠4.2-4.5% vs 结肠 1.5-1.9%)。据报道，内镜下治疗后复发或转移主要发生在术后3-5年内。因此，对于内镜下治疗的pT1(SM)癌，不仅要对病变局部进行结肠镜监测，更须定期进行系统的随访：使用肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)，腹部超声及胸腹部CT。但是，并未达成关于实际的监测方式及随访时间的共识。
异时性病变
目前没有确定检出异时性结直肠肿瘤的最佳时机，但是，内镜下治疗后3年内应行结肠镜检查(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。内镜下治疗后，必须监测异时性病变及残留病变。由于结肠镜检查不一定能发现所有的病变，定期的结肠镜检查非常必要。一项回顾性研究表明，T1期癌接受内镜下治疗后，异时性腺瘤与早期癌的检出率分别为54.8%与11.9%，这提示结肠镜检查并不能检出所有病变。T1期癌经内镜下治疗后25.6个月到102.8个月之间的多发性异时癌检出率为3.4-26.5%，因此应考虑进行长期的随访。病变直径>10mm的多发性(>3)结直肠腺瘤和具有结直肠癌的病史，被认为其发生异时性结直肠腺瘤的风险较高。必须依据每个患者的个体情况(含危险因素，年龄，合并症)制定随访计划。在美国，内镜下治疗后的随访是根据风险分层的，推荐多发性(>3)腺瘤、>10mm的腺瘤、绒毛状腺瘤及高级别不典型增生，在内镜下治疗后3年行结肠镜检查。
病理学
标本处置
为了判断病变的治愈性及附加治疗的必要性，精确的组织学诊断十分关键，必须妥当地处理标本(证据水平：Ⅵ，推荐等级：C1)。将切除的标本固定在橡胶板或软木板上，以均匀展开病变周围的黏膜并可供观察(图2,3)。然后，用10-20%的甲醛溶液在室温下固定标本24-48小时。
由于标本切除后会很快发生自溶，必须尽快固定。为避免标本干燥，应将其用生理盐水浸湿。然后，要求内镜医师对标本进行适当的摆设及呈现，将标本与临床图像之间的差异最小化，并可判断标本的肿瘤边界。分片切除的标本应尽最大可能进行重建以识别肿瘤边界。
为做出准确而详细的组织学诊断，必须恰当地切割标本(证据水平：Ⅵ，推荐等级：C1)。内镜医师必须向病理医生提供书面文件(解说文字或插图)以准确传达术前诊断(含活检结果)，病变的位置和形态，病变大小以及临床评估的基本信息。在上述临床及图像的文件中注明病变恶变最清楚的部位是有帮助的。
固定后，将标本间隔2-3mm进行切片，每个玻片都要进行组织学诊断。实际的切片步骤如下：(i)在紧邻病变水平切缘最近的部位做一条假定的切线，如图4所示；(ii)垂直于该切线做第1刀浅切开；(iii)平行于第1条切割线继续做浅切开，至全部切成彼此之间不完全分开的薄片，之后给标本照相；(iv)深切标本，将所有薄片完全分开以制备玻片。如果病变存在不清晰的部分，推荐使用实体显微镜进行观察。
描述病理结果
目前依据日本结直肠癌分类(第8版)对肿瘤进行组织学诊断。须判断肿瘤的组织类型，肠壁浸润深度，脉管浸润(ly，v)，肿瘤切缘(水平，垂直)。对于pT1(SM)癌还需要描述肿瘤的浸润深度(pT1a<1000μm，pT1b≥1000μm)，出芽情况，间质含量，浸润模式。如在一个肿瘤病变中出现多种不同的组织类型，则依据各自的区域大小比例降序列出全部类型(如，tub1>pap>por2)。肠壁浸润深度依据肿瘤浸润最深处的深度来表示。有蒂型与无蒂性的pT1(SM)癌，其浸润深度要分别进行评估。
特殊染色与免疫组化的有用性
在组织学诊断中，特殊组织类型的诊断，浸润深度的测量，血管浸润的特殊染色及免疫组化是有帮助的。对于特殊的组织学类型，恶性程度较高的内分泌细胞肿瘤和恶性程度较低的神经内分泌肿瘤，必须与腺癌鉴别。免疫组化(CgA，Syp及CD56)对于鉴别诊断十分有帮助。传统的腺癌可使用苏木素-伊红(HE)染色评估出芽级别。CK在组织学评价中十分有用，因为肿瘤细胞经过免疫组化染色后变得与众不同。测量浸润深度时，desmin染色有助于识别黏膜肌层。弹力纤维染色或维多利亚蓝/HE双重染色可用于确认血管浸润情况。如须确认淋巴管浸润，推荐使用D2-40染色。
致谢
我们十分感谢日本消化器内视镜学会附属学会及秘书部的协作。JGES将指南的制定工作委托给了由指南委员会的7位胃肠内镜医师，1位结直肠外科医师，1位胃肠病理医师及1位临床肿瘤学家(共10位)。此外，另有5位胃肠内镜医师，2位结直肠外科医师，1位胃肠病理学家(共8位)组成评价委员会负责评价指南。(完结)
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