粪潜血试验（FOBT）筛查结直肠癌的临床指南
2016/5/31 医学界消化频道
对于倾向于无创检查的患者，或许是个不错的选择。
来源：医学界消化频道
作者：青岛大大虾
摘要：
结直肠癌发病率及死亡率均较高，是一项重大的医疗问题。早期筛查对该病的预防和治疗至关重要。结肠镜检查及粪潜血试验是该病最常见的两种筛查方法，其中粪潜血试验又分为化学法检测粪潜血(gFOBT)及免疫法检测粪潜血(iFOBT/FIT)。这两种检测粪潜血的方法有很多相似之处，但也有很多不同，且临床医师常常将其混淆。为了提高大家对这两种检测方法的认识，本文将对此两种方法进行详细介绍，并与其他结直肠癌筛查方法，如粪便DNA检测及结肠镜检查等进行比较。
关键词：
结直肠癌；粪潜血试验；免疫化学；筛查
结直肠癌在美国、甚至全球都是很常见的一种疾病。目前，在美国，结直肠癌的发病率及死亡率均居癌症的第三位。2014年，美国新发结肠癌患者约137000例，因结直肠癌死亡的患者达50500人。在美国，每20个人中，就有一个结直肠癌患者。尽管如此，在过去的20年里，结直肠癌的发病率却有所下降，这可能得益于筛查手段及治疗方法的提高。20世纪90年代后，结直肠癌的死亡率每年下降2%；而在过去十年里，结直肠癌的死亡率每年下降3%。Rim等人通过大型回顾性研究分析发现1999-2004年间，美国约有876000人被诊断为结直肠癌，其中93%已有侵润。此项研究中，被诊断为结直肠癌的患者多在65岁以上，病灶多发于近端结肠。而在美国的所有种族中，非裔人群结直肠癌的发病率最高。
从以上数据可以看出，尽管近20年来结直肠癌的死亡率有所下降，但临床医师及研究人员仍应给予该病足够的重视。
多年的研究及经验发现，结直肠癌是由息肉通过正常黏膜→腺瘤→高危腺瘤→早期癌症途径缓慢进展而来。这一过程的发生在平均风险人群中大约需要10年的时间。在进展为晚期结肠癌前，我们有很多次机会对其进行干预，故结直肠癌是可以早期筛查和干预的。
早期筛查是降低结直肠癌发生率和死亡率的关键。筛查的方法很多，包括：粪潜血试验、乙状结肠镜检查、结肠镜检查、双重对比钡剂灌肠法、腹部CT及粪DNA检测等。自2008年以来，美国癌症学会、美国预防服务工作组及美国胃肠病学会等均已出版了结直肠癌筛查的指南。这三个指南的内容相似但在结肠CT检查、粪DNA检测及化学法、免疫法行粪潜血试验的对比方面又略有不同。
在2009年出版的指南中，美国胃肠病学会将结直肠癌筛查方法分为癌症预防试验及癌症检测试验。预防试验是指可用于发现癌前病变并可进行一定的治疗的检查手段，包括结肠镜检查、乙状结肠镜检查及结肠CT检查。癌症检测试验是指仅能用于高危腺瘤或结直肠癌的检测而不能进行治疗的检查手段，包括粪潜血检测(fecal occult blood test, FOBT)及粪便脱落细胞及其基因(stool DNA testing, sDNA)等。尽管结直肠癌的发生发展途径使其可以被筛查出，且临床上有多种筛查方法, 但高危人群并没有进行充分的筛查。
自2002年以来，高危人群行结直肠癌筛查的数量不足，而其他癌症，如乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌等，尽管其筛查方法较少，人群筛查的依从性却较结直肠癌更好。美国开展了多项活动以提高人们对结直肠癌的认识，包括指定3月为结直肠癌意识月，对专业协会制定的指南进行宣传，提高结直肠癌筛查的医保比例及2000年3月，凯蒂库瑞克在《今日秀》中分享了自己的结肠镜检查经历等等。尽管如此，高危人群的结直肠癌筛查的依从性依然较差。在2010年，50岁以上的人群中，定期进行结直肠癌筛查者仅占59%。在2012年，推荐人群中定期行结直肠癌筛查者达65%。FOBT操作容易且与其他需要肠道准备的检查相比，更易被患者接受。开展此项操作，需要我们对其进一步深入了解。
FOBT
FOBT是一种相当受欢迎的结直肠癌筛查方法，尤其是对那些不愿意接受CT结肠造影、结肠镜检查等侵入性检查的患者。由于高危腺瘤及结直肠癌病变黏膜较脆，故结肠收缩运动及粪便摩擦创伤等可致该病灶轻微出血，这少量的出血虽然不能导致便血，却可经多种手段检测到，这就是FOBT的原理。FOBT包括两种检查：化学法(gFOBT)和免疫法(iFOBT/FIT)。这些方法在美国是很普及的，为患者提供了一个很好的结直肠癌早期筛查的选择。但是这两种粪便检测方法之间是存在差异的。
gFOBT
gFOBT，即愈创木脂法检测粪便隐血试验是结直肠癌早期筛查的常用方法。其主要目的是检测粪便中的血红素。血红素是含铁血红蛋白的主要成分，具有过氧化物酶活性，可分解过氧化氢。当血红素与试剂中的过氧化氢混合，愈创木脂将变为蓝色，即为粪潜血试验阳性。
敏感性和特异性是评价一项筛查方法好坏的两个重要指标。文献中给出的潜血检测试纸的特异性为88%-98%，但敏感性却并不高。有研究发现，联合应用FOBT及结肠镜检查对无症状患者进行筛查，其结直肠癌检出率为26%，高危腺瘤的检出率为12%。为了改善潜血检测试纸的效果，出现了两种新的形式：潜血检测试纸II和潜血检测试纸II SENSA (均产自美国贝特曼库尔特公司).
潜血检测试纸II的敏感性为25%-38%，特异性为98%-99%。其特异性很高但敏感性极低，故又引进了潜血检测试纸II SENSA。
潜血检测试纸II SENSA的敏感性为64%-80%，特异性为87%-90%。尽管其敏感性有所提高(假阴性减少)，但是特异性却降低了(假阳性增多)。
我们可以通过多次采集样本检测来提高gFOBT的敏感性。如果采集3个样本，其敏感性可达83%。如果3份样本中有一份是阳性的，则应进一步行结肠镜检查。
尽管gFOBT的敏感性较低，但过去12年的随机对照试验和meta分析结果显示gFOBT的应用使结直肠癌的发生大大降低，由此可见，gFOBT似乎是适合做结直肠癌的筛查方法的。但考虑到其局限性，检测便中潜血的新的方法——FIT诞生了。
FIT
FIT是结直肠癌筛查的新方法，使用针对血红蛋白中的珠蛋白成分的抗体，来检测人类珠蛋白。研究者对FIT的敏感性和特异性进行了深入研究。Lee 等人通过meta分析发现 FIT的敏感性为79% ，特异性为94%。
gFOBT vs FIT
作为新一代的粪潜血试验，FIT较gFOBT更具优势。
晚期瘤变的检测
在过去的20年里，已经进行了很多关于gFOBT与FIT效果比较的队列研究。
Hol和 van Rossum 等人研究发现FIT对晚期瘤变的检出率明显高于gFOBT，但其他学者却发现这两种检测方法效果没有明显差别。Zhu等人对随机对照试验进行荟萃分析，发现FIT 和gFOBT 在检测晚期瘤变方面无明显差异。
样品数
增多样品数量往往可提高检测的灵敏度。gFOBT检测需要3个样品，而FIT所需样品为1-2。尽管这看起来不是什么大的差别，可是这却往往能影响受检者的依从性。van Rossum等人研究发现，60%的受检者会坚持进行FIT检测，但坚持进行gFOBT检测的仅为47%；而应用FIT和gFOBT方法在这些人群中的高危腺瘤和结直肠癌的检出率分别为1.4%和0.6%。Hoffman等人的研究结果也与此相似。由此可见，人们更愿意收集1次标本而不是3次，所以，所需标本数少是FIT的一个优势。
出血部位
gFOBT和FIT都是检测大便中的血，gFOBT检测部位无特异性，可检测消化道任意部位的出血，从胃到结肠的均可。而由于上消化道的消化酶可以破坏血红蛋白中的珠蛋白，FIT更适合检测下消化道的出血。
血液类型
FIT特异性检测人血红蛋白中的珠蛋白，而gFOBT不仅可检测人血红素还可检测其他动物血液中的血红素影响，尤其是红肉中的。故gFOBT检测受饮食的影响较大。
饮食限制
行gFOBT检测是需要对饮食进行限制的，以免出现假阳性或假阴性结果。红肉等食物具有假性过氧化酶活性，可导致假阳性结果，而维生素C等可抑制过氧化酶活性而致假阴性结果。所以，行gFOBT检测通常会建议患者在检查前3天内不进食哈密瓜、柚子、小萝卜、甘蓝等食物。4项随机试验显示，饮食对gFOBT的结果影响很小，而Pignone等人通过对文献进行荟萃分析发现，是否限制饮食对gFOBT的结果没有影响。尽管如此，很多医生，甚至试剂生产商还是建议患者要注意限制饮食。但FIT无需限制饮食。
药物限制
gFOBT检测前往往需要患者停用抗凝药或抗血小板药物3-7天，以防假阳性结果的出现。但这也许是没有必要的。两项随机对照研究发现，是否应用NSAIDs药物对gFOBT的检测结果没有影响。而是否停用抗凝药物，确实存在争议，一些研究结果显示抗凝药物对gFOBT结果有影响，而一些研究显示并无影响。其他的药物，如铁剂或维生素C可能对gFOBT结果有影响，但缺乏高质量的大型随机对照试验。Konrad和Katz系统的阅读文献后认为，行gFOBT检测前应停用大剂量的维生素C，但停用NSAIDs药物、抗凝药及铁剂是没有必要的。Ashraf等人通过对文献进行荟萃分析发现，对gFOBT阳性的应用抗凝药的患者进行结肠镜检查，其结肠镜检查结果往往是阴性的。目前，在行gFOBT检测之前，医师普遍会建议患者停用这些药物。但FIT结果不受这些药物的影响。
费用
评价一个检测手段优良的另一重要标准就是它的成本。虽然不同厂家的试剂盒价钱有所不同，但不论在美国还是在加拿大，FIT的花费都要远大于gFOBT。
FIT FOBT vs sDNA
sDNA也越来越多的被用作结直肠癌的筛查。2014年8月，美国批准应用sDNA作为结直肠癌的筛查。sDNA检测的是从肠黏膜脱落入粪便的细胞中，那些能提示结直肠癌的DNA。 sDNA已经在很大一部分人群中进行了研究。sDNA有限测序对癌症的敏感性较HemoccultII更好，其敏感性为58%，特异性为85%。自2005年以来，随着突变检测及分析方法的不断增加，sDNA越来越复杂。故，sDNA需要与其他行之有效的结直肠癌筛查方法进行比较。Imperiale等人对sDNA 及FIT 进行对比，发现sDNA筛查结直肠癌的敏感性为92%，FIT的敏感性为74%。但FIT的特异性更高为95%，sDNA特异性为87%。sDNA 在筛查高级别上皮内瘤变、高危息肉及锯齿状腺瘤方面较FIT更好。尽管sDNA似乎比FIT更适合用于结直肠癌的筛查，但其他因素却限制了它的广泛应用：一方面，sDNA的成本价格较FIT高出很多；另一方面，sDNA需要患者亲自收集自己的粪便标本并将其运送至特定的实验室检测，而患者对收集自己粪便的行为似乎比较抵触。医生和患者都应该清楚FIT和sDNA的准确性、成本及收集方法，以便更好的选择使用哪种检测进行结直肠癌的筛查。
FIT vs 结肠镜检查
少数研究将FIT及结肠镜检查进行了比较。Quintero 等人对26599名患者进行随机对照研究，发现FIT与结肠镜在检测结直肠癌方面效果类似; 但结肠镜在高危腺瘤、低危腺瘤及任意阶段的肿瘤的检出率明显高于FIT。Cubiella 等人对474 位患者进行FIT和结肠镜检查,其中FIT结果阳性者有61人，而结肠镜发现其中145人有高危腺瘤； Levy 等人对 1026患者进行FIT和结肠镜检查发现FIT 的敏感性极低，为18%。而与远端高危腺瘤相比，近端高危腺瘤的FIT结果更容易出现假阴性。Castells等发现FIT对近端病变的检出率与乙状结肠镜相似。 其他研究发现，FIT对高危腺瘤及结直肠癌的检出率都较结肠镜检查低，对近端结肠病变检出率更低。此外，与其他筛查手段相比结肠镜检查还独具治疗优势。2009年美国医师协会的指南建议结肠镜检查为结直肠癌的首选筛查方法，而将FIT作为一种备选检查。
结论
筛查是预防结直肠癌的一个重要手段。尽管在美国有多种结直肠癌的筛查手段可供选择，但人们的依从性却较其他癌症筛查为低。患者更倾向于一种无创检查，FIT较gFOBT的特异性更好，且不受食物和药物的影响，是一种很好的筛查手段。
编译自：A Clinician's Guide to Fecal Occult Blood Testing for Colorectal Cancer. Bechtold ML, Ashraf I, Nguyen DL. South Med J. 2016 Apr;109(4):248-55.
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