生物制剂抗药抗体的临床对策
2017/8/26 医学界消化肝病频道

    

     临床回顾：炎症性肠病抗体类药物抗药抗体的发生率、预防和处理

     翻译及点评丨上海嘉会国际医院 夏璐

     来源丨医学界消化频道(CCCF—IBD学习驿站出品)

     Incidence, Prevention and Management of Anti-Drug Antibodies Against Therapeutic Antibodies in Inflammatory Bowel Disease: A Practical Overview

     Pieter Hindryckx, Gregor Novak, Niels Vande Casteele, Reena Khanna,Debby Laukens, Jairath Vipul, Brian G. Feagan

     摘要

     生物治疗是炎症性肠病治疗策略的重大变革，但是与其他蛋白质类药物相似，单抗类制剂有免疫原性，其疗效和安全性受多种药物及患者因素的影响。文献报道中IBD生物制剂的抗药性抗体(ADAs)发生率极不一致，不仅与与药物致敏性有关，还与检测方法及检测时间点有关，而形成ADAs的药物致敏性则与输液反应的增加、药物清除的加速及对药物失应答(LOR)密切相关。

     近期关于治疗性抗体药动学研究的进展引发了关于新治疗的思考，即如何减少免疫原性并促进药物的利用度。预防ADA的措施包括规律性、有计划地使用药物，维持稳定的药物谷浓度，合并使用免疫抑制剂等。药物浓度不足且ADAs水平低下者可通过调节剂量来解决。

     Abstract

     The introduction of biologic therapy has revolutionized the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). However, like all therapeutic proteins, monoclonal antibodies have immunogenic potential which is influenced by multiple drug- and patient-related factors. The reported incidence of

     anti-drug antibodies (ADAs) towards biologic drugs in IBD varies greatly in the literature and depends not only on differences in sensitization but also on the assay methodology and the time point of measurement. Sensitization with formation of ADAs is associated with an increased risk of infusion reactions, accelerated drug clearance, and a loss of response (LOR) to drug. Recently, a greater understanding of the pharmacokinetics of therapeutic antibodies has led to the development of

     new strategies to reduce immunogenicity and more efficient use of these drugs. These preventive strategies include regular scheduled dosing with maintenance of stable therapeutic trough drug concentrations, and co-administration of an immunosuppressive. Sub-therapeutic drug concentrations with low levels of ADAs can generally be overcome with dose.

     文献来源：Drugs (2017) 77:363–377

     原文摘选

    

     (不同生物制剂的结构模式)

     与药物免疫原性相关的因素

     1、药物相关因素

     ■药物来源：鼠源性/人源性

     ■V-区序列的新表位(可在融合蛋白的结合部形成，激活免疫系统)

     ■是否存在蛋白质杂质

     ■药物-ADA免疫复合体的大小

     ■糖基化类型

     2、患者相关因素

     ■患者的基因背景对生物制剂的免疫反应起主导作用

     ■宿主的免疫相容性，因此老年人产生ADA的概率可能较小

     ■用药途径，一般而言静脉途径用药较肌肉注射及皮下注射诱发的免疫反应小

     预防ADAs形成的策略

     1、剂量的制定

     早先有同样剂量和相似结构蛋白质物质的暴露可导致ADA的形成。ACCENT I 研究了IFX剂量和ADA形成之间的关系，发现与随机使用IFX相比，有计划地维持药物浓度可减少ADA发生，也可更有效促进粘膜愈合。

     2、联合用药

     研究发现ADA浓度<8 ug/ml, IFX浓度>12 ug/ml是疾病长时间无复发的独立影响因素，作者同时指出合并使用硫唑嘌呤与四周时药物浓度维持在12 ug/ml以上有关。

    

     3、预先使用激素

     临床常在IFX使用前使用皮质激素以减少免疫原性并增加IFX的耐受性，但这一做法并没有充分的依据，仅有一项小样本的RCT(80例CD患者，IFX前使用200 mg氢化可的松，在16周时平均ADA形成减少)。

     4、药物浓度和ADA形成

     有充分的证据表明在诱导缓解期较高的药物浓度是预防ADA形成的保护因素，其理论基础是大量的抗原抑制了免疫反应，也被称为“高剂量耐受区”(high zone tolerance)。临床观察发现ADA一般形成于用药的最初几个月，在最初的诱导治疗中药物的血清浓度决定了免疫原性和长期的疗效，例如近期的一项多中心队列研究发现4周时如IFX血清浓度低于4 ug/ml，形成ADA的阳性预测值为81%，而IFX浓度为15 ug/ml则对ADA(-)有80%的阳性预测值。同样研究也发现4周时阿达木单抗浓度如低于5ug/ml，ADA形成和LOR的危险度均增加。

    

     未来的发展

     将来可能使用疫苗来取代治疗性抗体，Kioids疫苗可促进自身的免疫反应，它刺激自身多克隆抗体的形成，减少ADA的产生。在一项纳入21例CD患者的临床研究中，TNF-kinoid(TNF-K)有效地促进了抗TNF抗体的形成并可在第八周诱导缓解(粪钙卫蛋白下降50%)。另一种减少免疫原形的研究是使用口服局部活性的生物治疗剂AVX-470,它是一种肠溶性的抗TNF多克隆抗体，此外还有PRX-106、Protalix和PTG-100等口服制剂，有待进一步研究。

     关键点

     ■无论是药物因素或患者因素均可影响生物制剂的免疫原性；

     ■抗药抗体(ADAs)的形成与不良反应发生率上升、血清药物浓度偏低以及对药物失应答(LOR)有关；

     ■可采用一系列的方法来预防ADA形成，包括规律性地调节用药剂量、合并使用免疫抑制剂、调整使药物谷浓度维持稳定；

     ■使用TNF拮抗剂时可进行药物监测以指导继发性失应答(secondary LOR)时的决策。

     点评

     目前公认基于治疗药物监测(TDM)的治疗方案对改善临床转归及提升费用-效益关系均有益，然而证据仍非常有限。迄今为止合理规划生物制剂剂量以及联合使用免疫抑制剂还是降低生物制剂免疫原性的两大法宝。

     关于生物制剂及其抗抗体，临床中仍有许多问题亟需解决，我们也缺乏临床数据以提供有力的指导，尤其是来自中国的临床研究及数据。在今天由西京消化病医院吴开春教授组织的“2017西安IBD高峰论坛”上有幸聆听本文作者Feagan教授的演讲，Feagan教授演讲的题目是“IBD生物治疗的新进展”，其中指出目前IBD的临床研究中缺乏药物代谢动力学和药物效应动力学之间的清晰关系(PK/PD relationship), 并重点指出目前开展的临床研究，究竟提出了哪些临床问题？在研究完成后又解决了哪些临床问题？这样的提问对我们也很有启发。

     在IBD的生物治疗领域，中国学者已经积累了十多年的临床经验，但关于生物制剂抗抗体的疑问仍情况不明，例如我国药物浓度和抗抗体检测的开展情况如何？我国检测机构对此类指标的检测准确度如何？我们如何用这些指标来指导生物制剂的最优化使用？我们如何选取国人适合的联合治疗方案来减少ADA的产生？原文全面综述了生物制剂抗抗体的产生、ADA产生的影响因素、临床意义及其解决之道，如需了解与本文有关更为详细的信息，请阅读原文及其参考文献。

     (本文仅作学术交流用途)

     作者介绍

    

     夏璐，MD，PhD，消化内科主任医师，上海交通大学医学院副教授。现任上海嘉会国际医院消化及内镜部总监，上海嘉会医疗中心医疗副总监、美国霍普金斯医院胃肠及肝病科客座副教授。曾任中华医学会消化内镜分会青年委员，现任中华医学会消化分会青年委员、上海医学会消化分会委员、胰腺学组副组长、上海医学会浦东新区消化分会副主委、中华医学会消化分会微生态协作组、内外科对话协作组委员、北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会常委、北京医学奖励基金会消化身心疾病专家委员会常委、中国医师协会内镜医师分会内镜健康管理与体检专委会委员、《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、《中华全科医师杂志》、《Journal of Digestive Disease》审稿专家、《NEJM》中文版编委。

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