食管癌，也有中国特色？！
2018/2/27 医学界消化肝病频道
来自基因灵魂深处的鄙视……
作者丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
国不可一日无君，人不可一顿不吃!一顿不吃饿得慌。中国自古以来对吃就很有钻研，蒸、煮、烤、炖、熏、腌，反正能想到的吃法一个都不肯放过。吃更是成了现代人疗愈的绝好方式，没有什么问题是一顿火锅解决不了的，如果有，那就两顿。
这本来是件愉快的事，麻烦的是，中国的食管癌发病率亮起了红灯，频繁高发!火锅急了，吃归吃，这个锅我不背。为了替火锅及四万万美食洗白，复旦大学附属肿瘤医院赵快乐教授团队在Nature communications上发表了一项研究[1]，原来锅从出生起就长在自己背上啊。
该研究比较了亚裔人群(中国、越南)和高加索人群之间食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)基因突变的区别，结果显示，CSMD3基因突变与亚裔人群的较好预后相关，而TP53、EP300及NFE2L2基因突变的亚裔人群更易患食管鳞癌。
1
中国特色食管癌，是中国特色基因在作怪
为了检测不同种族间食管鳞癌基因突变之间的区别，研究人员纳入了78名中国的食管鳞癌患者以及TCGA研究[2]中41名越南患者和39名高加索患者。
图1 研究分析策略[1]
全外显子基因组测序(whole-exome sequencing, WES)以及针对酒精代谢酶基因的检测显示，中国和越南患者更具有遗传相似性，同属于蒙古人种，而另一高加索人群中则仅包含白人病例。
另外，追加的313名中国患者的基因数据同样验证了这样的看法。因此，研究人员将中国及越南人群作为亚洲人群与欧洲高加索人群进行对比。
发现7个高突变率基因
图2 七个突变率 > 5%的基因[1]
综合158名来自中国、越南和高加索患者的WES基因突变数据，发现了七个突变率 > 5%的基因，其中TP53、NOTCH1、PIK3CA、ZNF750这四个基因突变曾经在之前的ESCC测序研究[2-6]中被报道。
CSMD3突变与食管鳞癌较好预后相关
在余下的三个基因中，CSMD3基因突变引起了人们的注意。这一基因的抑制可能会影响气道上皮细胞的增殖，但在食管鳞癌中的作用此前尚未确定。
图3 CSMD3基因突变患者预后更好[1]
研究人员发现，CSMD3基因突变可能与亚洲及中国人群中食管鳞癌患者较好的预后有关。
在亚洲患者(n = 354)中，CSMD3基因突变型患者的生存时间较野生型更长(log-rank P = 0.037)，
在中国患者(n = 78)中这一结果更为明显(log- rank P = 0.035)，
在高加索患者中就没有发现相似的现象。
这一基因突变与中国食管鳞癌患者预后的关系尚属首次报道，但先前已有研究报道，在中国肺鳞状细胞癌患者中CSMD3基因突变也与更好的预后相关[7]。
亚洲人群TP53、EP300及NFE2L2突变多
图4 亚欧食管鳞癌患者突变频率不同的六个基因[1]
在调整了技术上的混杂因素以及诊断时的年龄、性别、肿瘤分期、吸烟、饮酒等偏倚后，研究人员发现了在食管鳞癌患者中，亚欧人群突变频率不同的六个基因，其中KRTAP9-1，LRFN5和MAP2基因则在欧洲人群中突变较多，而TP53(53%)、EP300(13%)及NFE2L2(8%)基因在亚洲人群中突变较多，并且三者有一定互相排斥性。
NFE2L2突变或降低易发生食管癌
在TP53、EP300及NFE2L2三个亚洲人群常见的基因突变中，NFE2L2最有意义。
这一基因是一种转录因子，参与调节对损伤炎症反应和氧化应激等蛋白；
动物实验表明，NFE2L2敲除的小鼠比野生型小鼠更容易发生食管癌[8]；
同时，还有报道这一基因的突变在越南食管鳞癌患者中有所增加[1]。
NFE2L2下降与rs113671272位点相关
图5 中国特色的NFE2L2基因5’UTP端SNP[1]
进一步的研究发现，在中国ESCC患者的NFE2L2基因的5’UTP端有一单核苷酸多态性(SNP)位点rs113671272与欧洲人群之间的遗传分化较大。
图6 rs113671272与各类癌症中NFE2L2基因表达下降相关[1]
检索国际癌症基因组联盟(ICGC)数据发现，这一SNP的与各类癌症中的NFE2L2基因表达降低相关(P=4.9×10-4)，提示这一SNP或能调控NFE2L2基因的转录。同时，亚洲人群中NFE2L2基因突状态与这一SNP密切相关(P=1.7×10-2)提示这一SNP与NFE2L2基因之间可能的相互作用。
2
靶向基因，或能拉中国食管鳞癌一把
食管癌作为世界第八大常见恶性肿瘤[9]，在世界各地的发病率差异也很大，主要集中在东亚、南非和东非地区。中国与中亚、伊朗北部均属于食管癌高发的“食管癌带”(esophageal cancer belt)。
图7 世界不同地区的食管癌发病率[10]
病理学上，食管癌主要分为鳞状细胞癌和腺癌。在亚洲人群中主要为鳞癌，中国食管癌人群中90%以上为食管鳞癌[11]；而在欧美人群中则以腺癌为主，如美国白人中就仅有26%的食管癌患者为鳞癌[10]。
图8 中国是鳞癌的重灾区，腺癌则在欧美更常见[12]
而即使是在美国人群中，亚裔/太平洋岛民后裔食管癌为鳞癌的可能性也较白人高出81%[13]，各种族之间的癌症生存率也有所不同[14]。毋庸置疑，除了环境差异、行为习惯、治疗手段等因素的影响之外，隐藏在不同种族人群体内的遗传基因或许发挥着不容忽视的作用。
事实上，此前已有食管癌相关的基因突变被发现，如NOTCH1、PIK3CA、CDKN2A等[2-6]，但此次研究首次发现了CSMD3基因与中国食管鳞癌患者预后的关系；
NFE2L2、TP53、EP300基因突变虽然并非第一次发现[2-6]，但这一研究首先确认了亚洲人群NFE2L2基因胚系突变的频率明显更高，增加了潜在的癌变风险，加上不良的饮食习惯，如蔬菜水果摄入不足、喜热饮烫食等，食管癌的发病率更是水涨船高。
结合这一研究结果，或许我们可以着眼于基因突变，有的放矢，为中国食管癌的早期预防添一道选择，如筛查出NFE2L2基因突变的人群，以期更早干预；甚至根据这一基因突变研发靶向药物，为患者提供更多治疗选择。
归根到底，美食是可爱的，基因是不能选择的，所以，两人平分一口锅吧，都有罪。
点击阅读原文可下载原文献，长得好看的人才能看见这句话~
界哥嘚啵嘚
生命是无数条双链DNA，却爬满了中国特色食管癌基因~
参考文献
[1] Deng, J., Chen, H., Zhou, D., Zhang, J., Chen, Y., & Liu, Q., et al. (2017). Comparative genomic analysis of esophageal squamous cell carcinoma between asian and caucasian patient populations. Nature Communications, 8(1):1533. doi: 10.1038/s41467-017-01730-x.
[2] The Cancer Genome Atlas Research Network et al. (2017). Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature, 541(7636):169-175. doi: 10.1038/nature20805.
[3] Song, Y., Li, L., Ou, Y., Gao, Z., Li, E., & Li, X., et al. (2014). Identification of genomic alterations in oesophageal squamous cell cancer. Nature, 509(7498), 91-5. doi: 10.1038/nature13176.
[4] Gao, Y. B., Chen, Z. L., Li, J. G., Hu, X. D., Shi, X. J., & Sun, Z. M., et al. (2014). Genetic landscape of esophageal squamous cell carcinoma. Nature Genetics, 46(10):1097-102. doi: 10.1038/ng.3076.
[5] Lin, D. C., Hao, J. J., Nagata, Y., Xu, L., Shang, L., & Meng, X., et al. (2014). Genomic and molecular characterization of esophageal squamous cell carcinoma. Nature Genetics, 46(5):467-73. doi: 10.1038/ng.2935.
[6] Qin, H. D., Liao, X. Y., Chen, Y. B., Huang, S. Y., Xue, W. Q., & Li, F. F., et al. (2016). Genomic characterization of esophageal squamous cell carcinoma reveals critical genes underlying tumorigenesis and poor prognosis. American Journal of Human Genetics, 98(4):709-27. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.02.021.
[7] Li, C., Gao, Z., Li, F., Li, X., Sun, Y., & Wang, M., et al. (2015). Whole exome sequencing identifies frequent somatic mutations in cell-cell adhesion genes in chinese patients with lung squamous cell carcinoma. Scientific Reports, 5, 14237. doi: 10.1038/srep14237.
[8] Ohkoshi, A., Suzuki, T., Ono, M., Kobayashi, T., & Yamamoto, M. (2013). Roles of keap1-nrf2 system in upper aerodigestive tract carcinogenesis. Cancer Prevention Research, 6(2), 149-59. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0401-T.
[9] Ferlay, J., Soerjomataram, I., Dikshit, R., Eser, S., Mathers, C., & Rebelo, M., et al. (2015). Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in globocan 2012. International Journal of Cancer, 136(5), E359-86. doi: 10.1002/ijc.29210.
[10]Torre, L. A., Bray, F., Siegel, R. L., Ferlay, J., Lortettieulent, J., & Jemal, A. (2015). Global cancer statistics, 2012. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 65(2), 87-108.
[11] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016, 66: 115-32. doi: 10.3322/caac.21338.
[12] Smyth, E. C., Lagergren, J., Fitzgerald, R. C., Lordick, F., Shah, M. A., & Lagergren, P., et al. (2017). Oesophageal cancer. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17048. doi: 10.1038/nrdp.2017.48.
[13] Xiaocheng Wu M.D. M.P.H, Vivien, W. C. P. D., Bernado Ruiz M.D. Ph.D, Patricia, A. M. P. H., L., J. S. P. D., & Pelayo, C. M. D. (2006). Incidence of esophageal and gastric carcinomas among american asians/pacific islanders, whites, and blacks. Cancer, 106(3), 683-692. doi:10.1002/cncr.21542.
[14] Zhang, J., Jiang, Y., Wu, C., Cai, S., Wang, R., & Zhen, Y., et al. (2015). Comparison of clinicopathologic features and survival between eastern and western population with esophageal squamous cell carcinoma. Journal of Thoracic Disease, 7(10), 1780-6. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.10.39.
http://weixin.100md.com
返回 医学界消化肝病频道 返回首页 返回百拇医药