CSCO发布中国原发性肺癌诊疗指南（2016.V1）
2016/11/23 医学界肿瘤频道

    

     关于肺癌影像、分期和病理诊断、分子分型，中国专家们这样说。

     来源：中国临床肿瘤学会(CSCO)

     今日，CSCO官网更新了《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2016.V1》，指南主要以表格形式呈现，文字作为补充，并附上参考文献。简单明了，方便查看。

    

     同时发布的还有CSCO肺癌指南2016.V1解读，以ppt的形式呈现，简单明了，方便查阅。

    

     指南包括影像和分期诊断；病理学诊断；分子分型；基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗；随访、附件六部分。

     今日，“医学界肿瘤频道”为大家呈现1，影响和分期诊断；2，病理学诊断；3，分子分型部分。完整版指南请至CSCO官网下载。

     一、影像和分期诊断

    

     注释：

     肺癌是中国和世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤，确诊时多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因，而早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好的预后，甚至达到治愈的目的。因此，对高危人群进行肺癌筛查的研究一直在进行中。

     美国国家肺筛查试验(National Lung Screening Trial，NLST)纳入 53,454 名重度吸烟患者进行随机对照研究，评估采用胸部低剂量螺旋 CT 筛查肺癌的风险和获益，结果显示，与胸片相比，经低剂量螺旋CT筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关死亡率降低了 20% (95% CI: 6.8-26.7; P=0.004)。此处高危人群指的是年龄在 55~74 岁之间，既往或现在有超过 30 包年的吸烟史，且无肺癌证据的人群。因此推荐对高危人群进行低剂量螺旋 CT 筛查。

     胸部增强 CT、上腹部增强 CT(或 B 超)、头部增强 MR(或增强 CT)以及全身骨扫描是肺癌诊断和分期的主要方法。一项 Meta 分析汇集了 56 个临床研究共 8699 例患者 [6] ，结果提示，

     <sup>注释 ：

     细胞学标本诊断原则：

     1、对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的 FFPE 细胞学蜡块。

     2、根据细胞学标本形态特点及 IHC 染色结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断，与组织标本诊断原则类似，此类标本应尽量减少使用 NSCLC-NOS 的诊断。细胞学标本分型及来源判断所采用的 IHC 染色指标及结果判读同组织学标本。

     3、细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议非小细胞肺癌细胞学标本病理分型不易过于细化，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或 NSCLC-无法分型等诊断，目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断。在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。

     4、细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断，并建议再次获取标本以明确诊断，但应尽量减少此类诊断。

     5、各种细胞学制片及 FFPE 细胞学蜡块标本经病理质控后，均可进行相关驱动基因改变检测。

     组织标本诊断原则：

     1、手术标本及活检小标本诊断术语依据 2015 版 WHO 肺癌分类标准，见附件(病理诊断)；手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要。

     2、临床医生应用“非鳞癌”界定数种组织学类型及治疗相似的一组患者，在病理诊断报告中应将 NSCLC 分型为腺癌、鳞癌、NSCLC-NOS 及其他类型，不能应用“非鳞癌”这一术语。

     3、如果同时有细胞学标本及活检标本时，应结合观察，综合两者做出更恰当诊断。

     4、原位腺癌(AIS)及微小浸润癌(MIA)的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润，应归为肿瘤的贴壁生长方式，可诊断为腺癌，并备注不除外 AIS、MIA 或贴壁生长方式的浸润性腺癌。<3cm 临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断 AIS 或 MIA。

     5、手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例(以 5%含量递增比例)。按照各亚型所占比例从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达 5%亦应列出。

     6、腺鳞癌诊断具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分，每种类型至少占 10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。

     7、神经内分泌免疫组化检测只应用于肿瘤细胞形态学表现出神经内分泌特点的病例。

     8、同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断，如小细胞癌，治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合性小细胞癌，化疗后其中非小细胞癌成分残留所致；

     9、神经内分泌肿瘤标记物包括 CD56,Syn,CgA，在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标记物明确阳性，神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。在少量 SCLC 中可以不表达神经内分泌标记物，结合形态及 TTF-1 弥漫阳性与 CK 核旁点状阳性颗粒特点也有助于 SCLC 的诊断。

     10、怀疑累及肺膜时，应进行弹力纤维特殊染色辅助判断 [11, 12] ；特染 AB/PAS 染色、粘液卡红染色用于判断粘液分泌；腺癌鉴别指标：TTF-1, Napsin-A；鳞癌： P40，P63, CK5/6，注意 P63 也可表达于部分肺腺癌中，相对来讲 P40、CK5/6 对鳞状细胞癌更特异。

     11、对于晚期 NSCLC 患者小标本，尽可能少的使用免疫组化指标(TTF-1,P40)以节省标本用于后续分子检测。

     三、分子分型

    

     注释 ：

     1. 随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，我国及国际上多项研究表明靶向治疗药物大大改善和延长携带相应驱动基因的 NSCLC 患者的预后和生存。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型 。晚期 EGFR 敏感突变和ALK阳性NSCLC精准靶向治疗的疗效与分子分型关系已经在临床实践中得到充分证实。

     2. 所有含腺癌成分的 NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史，性别，种族，或其他等)，应常规进行 EGFR 敏感突变/ ALK 融合分子检测，ALK 的检测应与 EGFR 突变检测平行进行。尤其在标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因的技术如PCR技术或NGS技术。

     3. EGFR 敏感突变/ ALK 融合的检测应在患者诊断为晚期 NSCLC 时立即进行，早期患者演

     变为 4 期时也应进行 EGFR 敏感突变/ ALK 融合。

     4. 原发肿瘤和转移灶都适于进行 EGFR 敏感突变/ ALK 融合分子检测。

     5. 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期 NSCLC 活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行 EGFR 敏感突变/ ALK 融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本。

     6. 难以获取肿瘤组织样本时，多项回顾性大样本研究显示外周血游离肿瘤 DNA(cell-free tumor DNA,ctDNA) EGFR 基因突变检测相较肿瘤组织检测，具有高度特异性(97.2%~100%)及对 EGFR-TKIs 疗效预测的准确性，但敏感度各家报道不一 (50.0%~81.8%)。

     欧洲药品管理局 2014 年 9 月已批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血 ctDNA 作为补充标本评估 EGFR 基因突变状态，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的 NSCLC 患者。

     CFDA在 2015 年 2 月亦已批准吉非替尼说明书进行更新，补充了如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的 ctDNA 进行检测，但特别强调 ctDNA EGFR 突变的检测方法必须是已经论证的稳定、可靠且灵敏的方法，以避免出现假阴性和假阳性的结果。

     因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是 EGFR 基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。

     目前对于 ALK 的血液检测，技术尚不成熟，因此对于 ALK 检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。

     7. 亚裔人群和我国的肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率约为 40%-50%左右。EGFR 突变主要包括 4 种类型：外显子 19 缺失突变、外显子 21 点突变、外显子 18 点突变和外显子 20 插入突变。最常见的 EGFR 突变为外显子 19 缺失突变(19DEL)和外显子 21 点突变(21L858R)，均为 EGFR-TKI 的敏感性突变，18 外显子 G719X、20 外显子 S768I和 21 外显子 L861Q 突变亦均为敏感性突变，20 外显子的 T790M 突变与 EGFR-TKI 获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。

     8. ALK 阳性 NSCLC 的发生率为 3%~7%，东西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌 ALK 阳性率为 5.1%。而我国 EGFR 和 KRAS 均为野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的阳性率高达 30%~42%。

     有研究表明，年龄是 ALK 阳性 NSCLC 一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现在年龄小于 51 岁的年轻患者中，ALK 重排的发生率高达18.5%；也有研究发现在年龄小于 40 岁的年轻患者中，ALK 重排的发生率近 20%。

     9. 从检测方法学角度考虑，ALK 阳性 NSCLC 不仅是基因序列层面的改变即序列重排，ALK融合蛋白也是该类疾病中的重要变异。检测技术包括 ALK 基因 FISH 检测、或 ALK 融合变异 RT-PCR 检测、或 ALK 融合蛋白 IHC 检测，该类阳性的肺癌患者通常可从 ALK 抑制剂治疗中获益。

     10. 适合 ALK 检测的肿瘤样本，包括肿瘤组织标本和细胞学标本。肿瘤标本获取手段包括手术切除、支气管镜检、经皮肺穿刺、淋巴结活检、手术活检等；对于恶性胸腔积液、心包积液、痰液或支气管灌洗液、和细胞学穿刺等样本，恶性胸腔积液等细胞学样本在细胞数量充足条件下可制备细胞学样本蜡块，检测方法可采用 FISH 或 IHC 或 RT-PCR；如果是新鲜细胞标本可考虑采用 RT-PCR 方法。考虑到细胞学样本的细胞数量少等特点，细胞学标本的检测结果解释需格外谨慎。检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时(如 FISH 的肿瘤细胞融合率接近 15%时)，可以考虑采用另一种技术加以验证。

     11. 目前，我国食品药品管理总局(CFDA)批准的诊断 ALK 阳性 NSCLC 的诊断试剂盒有雅培贸易(上海)有限公司的 ALK 基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法)、罗氏诊断产品(上海)有限公司的 Ventana anti-ALK 抗体诊断试剂盒(免疫组织化学法)和厦门艾德生物医药科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因检测试剂盒(荧光 PCR 法)。

     12. ROS1 阳性 NSCLC 与 EGFR 突变、ALK 阳性 NSCLC 一样，是 NSCLC 的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期 ROS1 阳性 NSCLC 克唑替尼治疗有效。

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