乳腺癌术后辅助化疗，如何选择最佳时机？
2017/7/29 医学界肿瘤频道
乳腺癌术后辅助化疗最佳时机的选择对于患者病情的进展甚至治愈至关重要。
来源丨SIBCS
通讯作者丨李文辉
原文参见丨现代肿瘤医学. 2017;25(11):1837-1840.
乳腺癌术后辅助化疗的时机选择问题，相关研究层出不穷并仍在继续，但目前为止尚无定论。
术后辅助化疗的时机对患者的生存有影响，早期乳腺癌患者辅助化疗时机超过12周与患者较差的生存相关，早期快速增殖型乳腺癌辅助化疗时机在7周内将使患者生存获益。Ⅲ期、三阴性以及HER2阳性且接受曲妥珠单抗治疗等高风险乳腺癌患者，术后辅助化疗时机超过61天对生存结局造成不利影响。
对于术后的辅助化疗总体来说，在患者状况允许的前提下，尽快制定化疗方案，尽早化疗，避免延迟。
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构(IARC)预测，2015年至2035年乳腺癌新发病例数也将逐年增加，且呈现年轻化。
目前，手术切除仍然是乳腺癌患者治疗的主要手段，但手术操作引起肿瘤播散的例子屡见不鲜。肿瘤发生后，肿瘤细胞就不断从瘤体脱落进入血液循环，部分被自身免疫杀灭，部分则成为复发转移的根源。
Fisher等的动物实验表明，原发性肿瘤切除后，将加速复发转移。从肿瘤细胞增殖动力学角度来讲，肿瘤切除后，残留细胞的倍增时间缩短，增殖比例增大，对放疗和化疗的敏感性增加。
Goldie等建立的针对药物敏感肿瘤的数学模型分析表明，耐药细胞的比例和绝对数量会随着时间的延长而增加。因此，乳腺癌术后辅助化疗最佳时机的选择对于患者病情的进展甚至治愈至关重要。
1、早期辅助化疗与患者生存的关系
欧洲肿瘤内科学会(EMSO)临床实践指南推荐乳腺癌辅助治疗最佳时机应在术后2～6周，然而目前术后最佳辅助化疗起始时间的选择尚无定论。随着辅助化疗时间间隔的增加，临床获益也会减少；同时，辅助化疗的时间延迟至12周，全身化疗的疗效将大幅降低。
Clahsen等的荟萃分析关注围手术期化疗的乳腺癌患者，共纳入5个临床研究包含6093例受试者，该项分析提示早期化疗可以使患者的复发风险降低11%。余科达等的荟萃分析纳入了1978～2013年的34097例乳腺癌患者，分析结果表明辅助化疗时间间隔每增加4周，总生存率则降低15%，且差异有统计学意义，亦表明延迟辅助化疗初始时间对患者生存不利。
Raphael等关于乳腺癌患者辅助化疗时机和生存的关系进行荟萃分析，其分析表明术后等待化疗的时间增加将会降低患者的生存期，且等待时间每增加4周患者的死亡风险增加近5%。
2、早期辅助化疗最佳时机选择的争议
近年来多项回顾研究也提示辅助化疗时间的选择对乳腺癌患者的生存有着重要的意义。
Lohrisch等回顾分析1989～1998年加拿大不列颠哥伦比亚癌症中心的2594例早期乳腺癌患者，根据辅助化疗的时间间隔将患者分为4组：≤4周、>4～8周、>8～12周和>12周，单因素回归分析表明：辅助化疗时间>12与<12周的总生存率风险比为1.5(95%置信区间：1.07～2.10；P=0.017)，提示辅助化疗时间间隔小于12周的患者5年总生存率优于大于12周的患者。≤4周、>4～8周、>8～12周和>12周相对应的5年总生存率分别是84%、85%、89%和78%(对数秩P=0.013)；无复发生存率依次为74%、79%、82%和69%(对数秩P=0.004)。多因素回归分析亦表明辅助化疗时间间隔大于12周患者存在较差的生存期。
Vujovic等回顾分析1985～1992年间的397例T1～T2N0期的乳腺癌患者，中位随访期为11.2年；研究结果表明：辅助治疗时间间隔大于12周的乳腺癌患者可能与患者的生存期缩短有关。
Hershman等对I～II期≥65岁的5003例女性乳腺癌患者的研究表明辅助化疗初始时间在1，2，3月之内患者的生存并无差异，但辅助化疗时间超过3个月则增加患者的癌症相关死亡率和总死亡率。
Chavez-MacGregor等的研究纳入24843例I～III乳腺癌患者，21%的患者在术后31天内开始辅助化疗、50%的患者在术后31～60天内辅助化疗、19.8%的患者术后60～90天内开始化疗，9.8%的患者术后超过90天才辅助化疗。分析表明术后辅助化疗初始时间超过90天的患者乳腺癌相关死亡风险增加27%，死亡风险增加34%，辅助化疗时间每延迟4周死亡率增加4%。
Nurgalieva等的一项大数据分析中纳入14380例I～III乳腺癌患者，结果发现延长术后辅助化疗初始时间会降低患者生存期，且术后辅助化疗时间超过3个月的患者死亡风险是术后一月内开始化疗患者的1.8倍。
Downing等回顾分析了1998～2004年的10366例乳腺癌患者。根据回归分析和潜类别模型(LCA)分析5年总生存率：①乳腺癌患者辅助化疗时间间隔大于10周的生存较小于3周的患者差；②乳腺癌患者辅助化疗时间间隔中位数为70天的其生存较中位数是57天的差；表明化疗初始时间的延长对患者的生存产生不利影响。
Trufelli等2015年的文章回顾分析348例浸润性乳腺癌女性患者，术后初始治疗的时间是总生存的独立风险因素且初始治疗时间延迟4个月以上总生存将缩短。并指出初始治疗时间每延迟1个月浸润性乳腺癌患者的死亡风险将增加1.3倍。
国内的关于乳腺癌辅助化疗时机选择的研究与国外的研究也不谋而合。
余科达等的研究纳入1408例I～IIIa期的乳腺癌患者，研究发现辅助化疗初始时间≤4w的患者与4～8w的患者的生存期无差异；但辅助化疗初始时间>8w的患者与≤4w的患者相较，其无病生存(风险比：1.86，95%置信区间：1.19～2.90)和总生存(风险比：2.02，95%置信区间：1.10～3.71)均降低。
李朝辉等回顾分析303例I～III期乳腺癌患者，研究结果表明，乳腺癌患者接受辅助化疗时间间隔≤28d有益于患者无病生存期的延长；术后辅助化疗最佳时机区间为22～28d，也表明较早的实施辅助化疗能提高患者生存质量。
Colleoni等设计一项随机对照研究，关注辅助化疗时间与乳腺癌患者ER状态及预后的关系。该项研究纳入了1788例乳腺癌患者，其中599(84例ER阴性)例患者辅助化疗的时间间隔≤20天，1189例(142例ER阴性)例患者辅助化疗的时间间隔在21～86天之间；中位随访7.7年。结果表明辅助化疗时间≤20天的ER阴性乳腺癌患者10年的无病生存为60%，而辅助化疗时间在21～86天之间的为34%(226例患者，风险比：0.49，95%置信区间，0.33～0.72；P=0.0003)；在ER阴性的状态下越早进行辅助化疗其疗效越好。
Farolfi等的随机多中心三期临床研究对921例快速增殖型早期乳腺癌患者进行分析，93%是I或II期早期乳腺癌，依据辅助治疗时起始时间分为三组：≤4周、>4～8周和>8～12周。根据统计学的ROC曲线分析得出辅助化疗的最佳时间是在7周内。研究结果表明辅助化疗时间间隔≤7周的患者其5年无病生存、8年无病生存、5年总生存率和8年总生存率均优于辅助化疗时间间隔>7周的患者。对于快速增殖的乳腺癌患者来说较短的辅助化疗时间间隔能使患者较好获益。
3、高风险乳腺癌患者辅助化疗时间的选择
美国MD安德森癌症中心的Gagliato等的研究结果显示：不同辅助化疗起始时间5年总生存率、无复发生存率及远处无复发生存率的差异均无统计学意义。
但在II期乳腺癌患者中，辅助化疗起始时间超过61天组的远处无复发生存率显著低于辅助化疗起始时间在30天内组的(风险比：1.20，95%置信区间：1.02～1.43)；
在III期乳腺癌患者中，辅助化疗起始时间超过61天组的各种生存率显著低于30天内的(总生存风险比：1.76，95%置信区间：1.26～2.46；无复发生存风险比：1.34，95%置信区间：1.01～1.76；无远处复发生存风险比：1.36，95%置信区间，1.02～1.80)；
在三阴性乳腺癌患者(总生存风险比：1.54，95%置信区间：1.09～2.81)和HER2阳性且接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者(总生存风险比：3.09；95%置信区间：1.49～6.39)中亦得出相似的结论；
所以作者认为术后化疗起始时间对乳腺癌患者的生存结局有影响，II/III期的乳腺癌患者术后超过60天才开始辅助化疗将降低患者的无复发生存和无远处复发生存，且III期患者的总生存也受到影响。
HER2过表达与患者较差的预后相关，较早的进行抗HER2治疗能够有效提高患者的生存。Chavez-MacGregor等的研究发现三阴性乳腺癌患者术后辅助化疗起始时间超过90天则生存较差。
复旦大学附属肿瘤医院也对乳腺癌亚型与辅助化疗时机做了相关研究。余科达等发现管腔B乳腺癌、三阴性乳腺癌，HER2过表达未接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌，术后辅助化疗延迟8周则无病生存较差，且无病生存的比例风险也大幅增加，分别是1.93(95%置信区间：1.10～3.34)，2.55(95%置信区间：1.25～5.18)，2.41(95%置信区间：1.36～4.26)。对于II/III期、三阴性以及HER2阳性且接受曲妥珠单抗治疗等高风险乳腺癌患者来说，术后尽早开始化疗可以显著提高生存率。
4、术后辅助化疗时机选择的影响因素
多项研究表明延迟辅助化疗初始时间对患者生存不利，尽管如此仍有辅助化疗延迟的现象。影响辅助化疗初始时间的影响因素有那些，不少学者做出相关研究。
Hershman等回顾分析了5003例I～II期≥65岁的女性乳腺癌患者，其中47%的患者化疗在术后1月内，37%的患者化疗在术后1～2月内，6%的患者化疗在术后2～3月内，10%的患者辅助化疗初始时间术后超过3个月(此项研究将术后辅助化疗延迟3个月定义为辅助化疗延迟)。研究结果发现辅助化疗延迟与年龄较大、居住乡住、未婚、早期肿瘤、激素受体阳性、乳房切除术、未接受放疗相关。
一项纳入24843例I～III乳腺癌患者的大型研究，Chavez-MacGregor等发现：I期乳腺癌患者较II期，III期的患者辅助化疗延迟的情况多，三阴性乳腺癌患者辅助化疗延迟的事件较激素受体阳性患者少；另一方面，种族、年龄、乳房重建术、社会统计学因素都与辅助化疗延迟相关；非西班牙裔黑人、西班牙人群，非西班牙美国印第安人相较非西班牙白人，亚洲人群其辅助化疗时间更易延迟；社会经济状况差的人群、未婚、医疗保险患者、医疗补助患者、军事保险患者、无保险患者、自费患者更易发生辅助化疗初始时间延迟的现象。
还有其他潜在的因素影响辅助化疗的初始时间，例如：肿瘤学专家的建议以及多学科的有效协作。Nurgalieva等的研究发现非裔美国人群及西班牙人群与辅助化疗初始时间的延迟有相关性。术后辅助化疗的延迟还有可能是合并症或是手术切口的延迟愈合。
5、早期辅助化疗时机选择的本土化与个体化
目前研究汇总了荟萃分析、回顾分析和随机对照研究结果，关注乳腺癌患者术后辅助化疗时机的选择，均提示推迟辅助化疗的初始时间对患者的生存产生不利影响，而较早的进行辅助化疗能使患者生存获益。
对于快速增殖型乳腺癌、III期、三阴性以及HER2阳性接受或未接受曲妥珠单抗治疗，管腔B型等高风险乳腺癌患者，应尽可能早的进行辅助化疗，辅助化疗初始时间国内外研究均表明最好在61天内进行。
高风险患者复发转移的可能性大且发生早，较小的微转移病灶发现难，因此较早的辅助化疗就显得极其重要。能使乳腺癌患者最大获益的辅助化疗初始时间并不明确，近期的随机研究的随访仍需继续，但从文中的国内外证据来看辅助化疗初始时间最好不应超过91天。大多数的数据来自于国外非亚洲人群的研究，可能会与我们亚洲人群或国内有差异。
然而Chavez-Macgregor等和Nurgalieva等的两项以人群为主的大型研究项目(包括亚洲人群在内)，都表明延迟辅助化疗时间会降低乳腺癌患者的总生存。
复旦大学附属肿瘤医院余科达等研究中国患者术后辅助化疗时机选择的两篇文章：2013年发表的荟萃分析以及2016年发表的回顾分析。两项研究都表明延迟辅助化疗时间将降低患者的总生存率和生存期，建议乳腺癌患者在总体情况允许的情况下术后尽早化疗。
李朝辉等回顾研究同样表明患者术后较早的化疗能提高患者无病生存期。国内关于术后辅助化疗时机选择的研究较少，尤其是大型随机对照研究。我们应该实行适合自己的乳腺癌辅助化疗时机选择大范围大样本的本土化循证医学证据，得到最适合中国患者的研究成果。
目前我们面临多项延迟辅助化疗时间的因素。例如：社会经济地位，居住地，医疗保险等。经济负担是决定性的因素，需要国家和社会多关注这些弱势群体。医生的角色也相当重要，应给患者提出合理的指导建议，促使多学科加强协作早期制定合适的治疗方案避免治疗的延迟，在患者综合情况允许的条件下尽早辅助化疗，挽救更多乳腺癌患者的生命。
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