即将过去的2017，肺癌领域有哪些重大进展？
2017/12/22 医学界肿瘤频道
肺癌，发病率与死亡率均排首位的癌种，关于它的研究从来都备受关注。2017年，肺癌新研究成果继续绽放光芒。距离2018年还有一周，是时候请领域内大咖做个梳理，总结回顾国内外重大成果和新发现，拨开一些谜团，为临床工作提供新思路!
药物治疗的进展更迅速，以致如果我三个月不参会学习感觉要被淘汰了。
以突变靶点区分，靶向治疗药物中的EGFR络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)及间变淋巴瘤激酶(ALT)抑制剂均有可喜结果。EGFR通路靶向药物有新的Ⅲ期研究结果发布，一线治疗药物因此可多一种选择。
对ALK基因突变阳性患者，ALK抑制剂一代、二代、三代药物及相关数据不断涌现，患者无病生存已可超过5年，这非常令人振奋。尽管ALK基因突变患者占少数，但说明研究方向、临床实践方向是正确的。不可治愈的肺癌变为可治愈，变为慢性病，这在过去是不可想象的。
此外，一些罕见突变靶点也有数据公布，国内外同行关注的免疫治疗亦有新内容。对无靶点突变的患者，目前解决办法局限，如免疫治疗能应用，将是非常好的选择。但总体上，2017年免疫治疗的数据不如2016年耀眼，相对平淡。国内在免疫治疗方面与国外有差距，但已起步，获得关注也越来越多，有14家医药公司在进行相关药物研发。
今年ASCO公布的FLAURA研究，是第三代EGFR-TKI奥希替尼对比标准的EGFR-TKI用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗。数据显示，组织EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，奥希替尼较标准EGFR-TKI一线治疗可显着延长PFS(18.9个月vs 10.2个月)，降低疾病进展风险(P<0.0001)。
FLAURA研究次要终点是根据血浆EGFR突变状态，评估奥希替尼治疗的无进展生存(PFS)。结果显示相比肿瘤组织检测，血浆EGFR突变检测具有高度一致性和显著治疗获益，即未来可通过血浆EGFR突变结果决定是否使用EGFR-TKI。对很多无法获取组织标本的患者，通过血浆EGFR突变检测获得治疗选择成为可能，临床将有更多EGFR突变患者被发现，进而从治疗中获益。
关于奥希替尼，2016年底公布的AURA3研究是对经一线EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者，接受奥希替尼和铂类联合培美曲塞化疗的疗效与安全性进行对比，证实了奥希替尼较联合化疗更有效且安全性较高。奥希替尼组的中位PFS显著高于铂类+培美曲塞治疗组(10.1个月vs4.4个月；P<0.001)。在中枢神经系统(CNS)转移患者中，奥希替尼组的中位PFS 也高于铂类+培美曲塞治疗组(8.5个月vs4.2个月)。
另外，一项比较二代EGFR-TKI达克替尼(Dacomitinib)与吉非替尼一线治疗晚期NSCLC(ARCHER1050)的随机、开放性III期临床研究结果见到报道。Dacomitinib是第二代、不可逆表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。可以不可逆地抑制pan-HER(泛-人表皮生长因子受体)激酶(HER1/EGFR、HER2、HER4)活性。既往一项评估dacomitinib一线治疗携带EGFR突变NSCLC患者的单臂II期临床研究(ARCHER1017)结果表明：缓解率为75.6%，中位PFS为18.2个月。本研究旨在比较dacomitinib和吉非替尼对携带EGFR活化突变的晚期NSCLC患者的疗效与毒性反应。
研究结果显示：Dacomitinib在改善患者PFS和DOR方面优于吉非替尼，但腹泻、皮疹和粘膜炎发生率在dacomitinib中发生较高，而肝毒性在吉非替尼中发生率较高；不良事件发生的概率与dacomitinib其他研究中的报道相当，没有新的安全性事件；剂量调整在dacomitinib中更为常见，达到66.1%，而吉非替尼组仅为8%；Dacomitinib治疗后患者报告的主要疾病相关症状改善情况与吉非替尼无明显差异。
因此，虽然Dacomitinib可作为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的新选择，但其毒副作用较大、需密切关注，必要时应积极治疗干预。是否会影响临床使用？还需临床检验!
NSCCL患者中，ALK突变阳性人群约占5%。三项有关ALT抑制剂的Ⅲ期研究(PROFILE1014、PROFILE1029、ASCEND-4)结果显示，与化疗组相比，第一代、第二代ALT抑制剂克唑替尼与色瑞替尼降低疾病进展的风险相似。
基于ASCEND-4的Ⅲ期临床试验，2017年，色瑞替尼被FDA批准一线治疗ALK阳性NSCLC患者。该试验是色瑞替尼对比化疗，数据显示色瑞替尼治疗组的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间均比化疗组高，对脑转移NSCLC患者，色瑞替尼也有高效、持续的系统缓解及较高的颅内缓解。但在安全性，色瑞替尼相比化疗较差，最常见的不良事件为腹泻(84.7%)、恶心(68.8%)、呕吐(66.1%)以及ALT(60.3%)和 AST 升高(52.9%)。
另外，随着治疗药物更替，相比于二代ALT抑制剂色瑞替尼，同为二代药的艾乐替尼作用强度更大。
2017年5月，《柳叶刀》杂志公布J-ALEX试验Ⅲ期研究成果，艾乐替尼组PFS较色瑞替尼组延长约16个月，且有更好的安全性。J-ALEX和ALEX试验分层分析均显示一线艾乐替尼疗效卓效，mPFS均超25个月，艾乐替尼还可预防脑转移，有效控制颅内病灶，延缓CNS进展；安全性方面，艾乐替尼也明显优于克唑替尼和色瑞替尼。
2017版NCCN指南已将艾乐替尼作为ALK抑制剂初治NSCLC的一类推荐。对仍出现耐药的疾病进展者，三代药物劳拉替尼也可缩小靶病灶，相关研究还在进行。
靶向治疗产生耐药性是后续治疗疗效下降和肿瘤复发的元凶。EGFR耐药探索，T790M已成为重点观测对象，NCCN最新指南推荐，对出现EGFR-TKI耐药的患者，应先进行T790M的检测，阳性患者选择奥希替尼治疗，联合放疗治疗；阴性患者，可改用化疗或PD-L1免疫治疗。ALK通路靶向药物耐药性的相关研究认为，联合治疗对旁路激活产生的耐药性有一定效果。
附注：为促进肺癌领域的国内外交流，经IASLC授权，中国抗癌协会专业委员会、中国临床肿瘤学会(CSCO)联合主办，天津市肿瘤医院协办的“2017世界肺癌大会中国区会后会”将于2017年12月23-24日在天津召开。会议邀请了众多国内外肺癌学专家第一时间将WCLC的精华内容呈现给大家，同时融入中国元素，共同探讨肺癌领域的最新进展。医学界作为报道媒体与读者分享最新动态。
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