TKI携手放疗——脑转移治疗跨入新时代？
2018/1/24 医学界肿瘤频道

    

     精准医疗时代，一文为你盘点肺癌脑转移治疗进展!

     作者丨小医Lisa

     来源丨医场

     非小细胞肺癌已经走入精准治疗时代，分子生物学、药物基因学、高通量检测技术成为热门词汇。

     Flaura研究中，三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗腺癌EGFR突变患者，无进展生存期PFS达到18.9个月；

     Ajuvant研究中，一代EGFR-TKI吉非替尼作为早期腺癌术后辅助用药，其无病生存期DFS达到28.7个月。

     这些肺癌治疗领域的热点研究带来一系列振奋人心的数据。但是，由于血脑屏障对药物的阻挡作用，对于非小细胞肺癌脑转移的治疗，始终是治疗的难点和焦点所在。

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     脑转移治疗现状

     脑转移患者的发病率高，在整个随诊过程中，30%-50%的NSCLC患者(其中腺癌占43%-50%)发生了脑转移。预后差，中位OS约1-3个月。单纯WBRT的中位OS可延长至4-6个月。

     针对EGFR突变患者，传统的化疗方案(培美曲塞联合铂类)，其总ORR为34.9%，中位PFS为4个月，中位OS为7.4-13个月。单纯的EGFR-TKI治疗脑转移的ORR为58.3%-87.8%，中位PFS为6.6-15.2个月，中位OS为12.9-19.8个月。

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     TKI携手放疗--脑转移治疗的热点信号

     由于小分子靶向药物可以透过血脑屏障，TKI对于脑转移的治疗已经交出了一份令人鼓舞的答卷。但是，一条腿走路大大限制了PFS和OS的延长，如果TKI和放疗齐头并进，脑转移的治疗会不会跨入一个新的美好时代？

     小编编辑了十几步检索式，共检索到182篇相关文献，最近这段时间，经过与电脑的近距离亲密接触，逐篇人工阅读筛选，选取证据级别较高、设计较为严谨的研究为例进行说明。

     一项前瞻性队列研究比较了单纯全脑放疗(WBRT)和厄洛替尼联合WBRT对肺腺癌多发脑转移患者的治疗效果。研究纳入了一线化疗进展出现多发脑转移的54例受试者，单纯WBRT组采取30Gy/10f的剂量放疗2周，对照组在开展WBRT的第一天同时口服150mg厄洛替尼，在2周WBRT结束之后继续口服厄洛替尼累计共一个月。

     研究结果显示，

     WBRT联合厄洛替尼组的ORR 为95.65%，WBRT组的ORR 为54.84%。

     WBRT联合厄洛替尼组的中位LPFS(10.6个月)、PFS(6.8个月)、OS(10.7个月)均显著优于WBRT组LPFS(6.8个月)、PFS(5.2个月)、OS(8.9个月)。

    

     该研究的主要启示：

     1、提示EGFR-TKI联合WBRT治疗可显著延长脑转移患者的PFS和OS，改善ORR；

     2、EGFR-TKI联合WBRT治疗的毒性反应可耐受，严重不良事件发生率低。

     但是，该研究也存在局限：

     入组患者为一线化疗PD之后，二线应用一代EGFR-TKI，PFS、OS的研究数据整体缩短。如果一线应用EGFR-TKI，研究的PFS、OS将会更显著，患者获益更明显。

     未根据EGFR突变情况进行分层，只对EGFR突变型和野生型做了亚组分析，可能限于病例数的原因，亚组分析无统计学差异。

     未根据脑转移患者的症状进行亚组分析，有症状脑转移和无症状脑转移的PFS、OS情况未知。

     2016年的一项Meta分析纳入了共15篇回顾性和前瞻性队列研究，同样提示，与单纯放疗相比，EGFR-TKI联合放疗显著改善了脑转移患者的疾病控制率DCR(risk ratio=1.48)；EGFR-TKI联合放疗的CNS-TTP(HR=0.56)和OS(HR=0.58)显著延长。但是，TKI联合放疗的不良事件发生率升高(RR=1.25)，以皮疹最常见。

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     TKI和放疗的私密——如何排兵布阵？

     让我们先来分析一下TKI联合放疗的理论基础和安全性是否可行。

     理论基础：

     1、一代EGFR-TKI的脑脊液浓度大约为1.8%-4.5%，三代TKI奥希替尼的大鼠脑组织浓度为6.09%。

     2、WBRT可以破坏血脑屏障，提高TKI的脑组织和脑脊液药物浓度。

     3、TKI有放疗增敏作用，能够增加WBRT的抗肿瘤作用。因此，放疗和TKI可以起到协同抗肿瘤作用。

     安全性分析：

     1、TKI为口服剂型，安全性较化疗占有绝对优势，且减少了静脉输液的治疗时间，患者生活质量提高。因此，与化疗联合放疗相比，患者更容易接受TKI联合WBRT的治疗模式。

     2、与单纯WBRT相比，TKI联合WBRT增加不良事件发生率，尤其是皮疹的发生，但是严重不良事件的发生率较低。

     参考文献：

     ZhuangH1, Yuan Z, Wang J,et al. Phase II study of whole brain radiotherapy with orwithout erlotinib in patients with multiple brain metastases from lungadenocarcinoma.Drug Des Devel Ther. 2013 Oct 8;7:1179-86.

     JiangT, Min W, Li Y,et al.Radiotherapy plus EGFR TKIs in non-small cell lung cancerpatients with brain metastases: an update meta-analysis.Cancer Med. 2016Jun;5(6):1055-65.

    

    

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