Nature盘点2017年度6类肿瘤重要治疗进展，值得收藏！
2018/2/6 医学界肿瘤频道
现在不读Nature，过年还怎么吹牛？
作者丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
拐一年摇一年缘分呐，又到了一年一度辞旧迎新(欢欢喜喜过大年)的总结(放飞)时刻。如同寒假前要经历期末考试一样，每个人都要拎一拎过去的一年中，那些至关重要的东西。
不过，肿瘤领域每天都在出重磅，如果每篇都总结一下，界哥这个年怕是过不下来。还好我机智，紧跟业界掌灯者，这不，Nature爸爸已经有最新动作了!
自2017年12月起，Nature Review就着手在线发表了一系列综述，并于今年1月集结成一本主题为Key Advance in Medicine 2018的电子书[1]，供大家下载学习。
图1 电子书封面
本书共集结了44篇综述短文，由遴选出的国际专家撰写，总结2017年各专业领域内的重大进展，涉及超过200篇论文，登高望远，2018亚历山大呀。
其中，涉及临床肿瘤学(Clinical Oncology)的综述有6篇[2-7]，分别阐述了肺癌、乳腺癌、结直肠癌、急性淋巴细胞白血病、黑色素瘤及尿路上皮癌领域的最新进展。
接下来，就跟随界哥一起畅游知识的海洋吧，学海无涯，表情包开路。
1 非小细胞肺癌：分子靶向和免疫治疗齐头并进
领域纵览
2017年，非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗和免疫治疗有很大进展。针对EGFR、ALK基因，有全新、疗效好、毒性低的分子靶向药物在今年进入临床；而免疫检查点抑制疗法在III期化疗后的患者中显示出良好的疗效，但在IV期患者中则疗效各异。
表1 2017年发表的NSCLC III期临床试验
关键进展
1. 先亮一匹黑马，奥希替尼(Osimertinib)晋级为EGFR-T790M突变型Ⅳ期NSCLC患者在第一、第二代EGFR抑制剂耐药后的标准疗法，并很可能在未来替代这些已有的EGFR抑制剂；
2. ALK阳性的Ⅳ期NSCLC患者使用一种已被批准的二线药物艾乐替尼(Alectinib)，被证明疗效优于克唑替尼(Crizotinib)，并且对中枢神经系统的转移具有显著疗效；
3. PD-1单抗纳武单抗(Nivolumab)在PD-1阳性的Ⅳ期NSCLC患者中的疗效并不优于目前的一线化疗，不过研究也指出，在这一情况下肿瘤突变可能才是评价疗效的潜在生物标志；
4. PD-L1单抗Durvalumab成为了首个被证明在III期化疗后的NSCLC患者巩固治疗中有效的免疫检查点抑制剂。
未来展望
2017年，人们在基因突变驱动的转移性NSCLC治疗上又迈进了一大步，同时在以免疫疗法缓解疾病局部进展方面也取得了不小的成就。总的来说，瑕不掩瑜，期望未来免疫治疗能在NSCLC中有更多突破。
2 乳腺癌：不同时期、不同突变疗法各异
领域纵览
2017年发表的研究数据提示，对于早期高风险的HER2阳性患者进行抗HER治疗以及在新辅助化疗后有残留的患者中使用卡培他滨(Capecitabine)，能够给患者带来益处。
而对于进展期的乳腺癌患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂(cyclin‐dependent kinase, CDK)或PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)则可能是首选。
表2 乳腺癌CDK4/6抑制剂疗效
关键进展
1. 帕妥珠单抗(Pertuzumab)与曲妥珠单抗(Trastuzumab)联合化疗显著延长了HER2阳性乳腺癌患者的术后的无病生存期(disease‐free survival)；
2. 预后较差并且对新辅助治疗没有反应的患者，标准化疗方案联合卡培他滨(Capecitabine)可以改善患者的结局；
3. 转移性乳腺癌(metastatic BC, mBC)患者使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂能够改善其无进展生存期(progression-free survival)结局；
4. 携带胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者，使用奥拉帕尼(Olaparib)治疗，其无进展生存期结局优于标准疗法；
5. 曲妥珠单抗的仿制药正在成为HER2(+)乳腺癌患者更为现实的选择。
未来展望
尽管近年在转移性乳腺癌的治疗上取得的进步很大，但目前这一疾病依然无法被完全治愈，三阴性乳腺癌患者的预后则更差。不过，免疫治疗、靶向药物、新的细胞毒性药物的临床试验还在不断进行之中，这将为乳腺癌，乃至更多癌症的治疗提供新的希望。
3 结直肠癌：标准化疗时间缩短，免疫治疗崭露头角
领域纵览
2017年，结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)的治疗有很多新发现。奥沙利铂(oxaliplatinbased)辅助化疗的标准可能会缩短至3个月，同时还出现了许多新的治疗方法以及生物标志物，可能用于改善转移性结直肠癌(metastatic CRC, mCRC)患者的生存率和生存质量。
关键进展
1. 根据IDEA试验(The International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy)的结果，III期结肠癌患者的辅助化疗从目前的6个月缩短至3个月能够显著降低其神经毒性，但不影响总体疗效，因此其辅助化疗的标准可能会缩短至3个月；
2. FDA批准了抗PD-1抗体帕姆单抗(Pembrolizumab)和纳武单抗(Nivolumab)用于高度微卫星不稳定性DNA错配修复缺陷的mCRC患者，为这些患者提供了更多选择；
3. 肿瘤位于左/右半结肠(tumor sidedness)作为一种有效的预测和预后指标，能够用于RAS野生型的mCRC患者对于抗VEGF抗体和抗EGFR抗体的选择。
未来展望
自2004年贝伐珠单抗(Bevacizumab)被批准用于mCRC患者以来，各种化疗药物、生物制剂以及手术和介入疗法的发展已经使mCRC患者的中位生存期超过30个月，然而开发新的疗法以及新的生物标志物用于肿瘤的治疗、预测、预后的需求依然存在。
4 急性淋巴细胞白血病：FDA一年批准三种免疫抑制剂
领域纵览
2017年，有三种用于复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia, ALL)的免疫疗法，由于在临床试验中的卓越效果被批准。其他对于临床有意义的突破性的进展则包括了ALL的基因组学以及揭示坚持化疗对于ALL治疗重要性的研究。
表3 2017年批准的三种B-ALL免疫疗法
关键进展
1. 2017年，基于临床试验中的卓越效果，三种用于治疗复发性或难治性B-ALL的免疫治疗药物，奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin，抗CD22)、博纳吐单抗(Blinatumomab，抗CD19/CD3)以及第一个CAR-T疗法药物Tisagenlecleucel(抗CD19)被批准；
2. 前体T细胞ALL占急性淋巴细胞白血病的15%～25%，开发其免疫疗法更为困难，一项针对大量T-ALL患者的全基因组分析，鉴定出了许多新的疾病驱动基因和失调的信号通路，未来可能成为治疗的靶点；
3. 除了开发新的疗法，通过改变一些目前不合理的习惯或能改善患者依从性，从而改善治疗结局，如目前服用巯嘌呤时的常规要求被证明对治疗没有影响，反而会导致依从性变差。
未来展望
2017年，前体B细胞急性淋巴细胞白血病一年批准三个新药，还都是免疫抑制剂，实属少见，算得上是大进步。
但仍有许多问题值得进一步探讨，比如如何针对每个患者选择最优的疗法？哪些药物可以治愈疾病，而不是作为造血干细胞移植前的辅助？哪些治疗应该成为一线疗法？另外，提高患者的依从性、更深入地了解疾病也应当被提上日程。
5 黑色素瘤：靶向及免疫治疗成果喜人
领域纵览
2017年，对于可切除的III-IV期黑色素瘤(melanoma)患者辅助靶向治疗和免疫治疗具有良好的安全性和效果，同时是否需要手术治疗微转移的前哨淋巴结也被提上议事日程。
而针对不能切除的患者，新披露的临床数据则引起了这些患者单用抗PD-1抗体或联合应用抗CTLA-4治疗的争议。
表4 2017年发表的黑色素瘤III期试验
关键进展
1. 临床III期试验的数据提示，对于伴有可切除的局部转移的黑色素瘤患者，抗PD-1抗体纳武单抗(Nivolumab)以及BREF抑制剂与MEK抑制剂联合疗法均有良好的疗效；
2. 黑色素瘤患者立即进行淋巴结清扫并不优于选择监测可切除的微转移前哨淋巴结；
3. 新披露的临床数据显示，对于不可切除的黑色素瘤患者，相较于单独使用PD-1单抗，PD-1单抗联合抗CTLA-4治疗，患者对治疗的反应更好，但总体生存率的提升很小，因此对于这些患者应该采取何种治疗尚存争议。
未来展望
尽管2017年没有出现新的针对黑色素瘤靶向药物或免疫疗法，但新近发表的临床数据还是影响到III-IV期黑色素瘤患者治疗方案的选择。为此，人们期待未来出现一些新的生物标志能够帮助患者选择最佳的治疗方式。
6 转移性尿路上皮癌：免疫治疗接棒化疗，重燃希望
领域纵览
2017年，转移性尿路上皮癌(metastatic urothelial carcinoma, mUC)的抗PD-1/PD-L1抗体疗法被批准。
有高质量的证据证明，帕姆单抗(Pembrolizumab)是经一线顺铂治疗后，疾病出现进展的mUC患者的良好选择，其疗效优于目前的二线治疗；
而对于不适合一线顺铂治疗的患者，以阿特珠单抗(Atezolizumab)和帕姆单抗(Pembrolizumab)替代也对患者有益。
表5 2017年发表的mUC临床实验
关键进展
1. 对于顺铂治疗后疾病出现进展的转移性尿路上皮癌患者，抗PD-1抗体帕姆单抗(Pembrolizumab)治疗较化疗总生存期更长、生活质量更好、不良反应也更少；
2. 对于不适用顺铂治疗的转移性尿路上皮癌患者，抗PD-L1抗体阿特珠单抗(Atezolizumab)和抗PD-1抗体帕姆单抗(Pembrolizumab)能够显著提高患者的对治疗的反应和总体生存率；
3. 虽然肿瘤血管生成是转移性尿路上皮癌患者的一个治疗靶点，但VEGF2抑制剂雷莫芦单抗(Ramucirumab)联合多西他赛(Docetaxel)对患者的益处有限。
未来展望
2017年，抗PD-1/PD-L1抗体疗法被批准用于转移性尿路上皮癌的治疗，并可能挑战顺铂作为这一疾病一线疗法的地位，而VEGF2抑制剂则可能成为免疫检查点抑制剂后的三线疗法。
在未来，我们则希望能够出现针对转移性尿路上皮癌预后的生物标志物以及免疫检查点抑制剂与化疗药物、靶向药物等联合治疗mUC的方案。
假装起个标题
大家有没有发现，免疫治疗已经渗透进各种癌症的治疗了，野心勃勃，前景也无可限量，如果毒副作用能再控制一下，就更厉害了，能与之媲美的大概就只有马云爸爸的支付宝了，线上线下、各行各业，轻松撬动变革时代的杠杆……
界哥嘚啵嘚
我想说的话，都在图里。
参考文献
[1] Springer Nature. Nature Reviews Key Advances in Medicine 2018. Available at:http://s3-service-broker-live-19ea8b98-4d41-4cb4-be4c-d68f4963b7dd.s3.amazonaws.com/uploads/ckeditor/attachments/8816/KAiM-jan18.pdf Last assessed on 2018-02-04.
[2] David F. Heigener & Martin Reck. (2018). Lung cancer in 2017: Giant steps and stumbling blocks. Nat Rev Clin Oncol, 2018 Feb;15(2):71-72. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.178. Epub 2017 Nov 21.
[3] Jose Perez-Garcia & Javier Cortes. (2018). Breast cancer in 2017: Spurring science, marking progress, and influencing history. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):79-80. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.191. Epub 2017 Dec 12.
[4] Alberto Puccini & Heinz-Josef Lenz. (2018). Colorectal cancer in 2017: Practice-changing updates in the adjuvant and metastatic setting. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):77-78. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.185. Epub 2017 Nov 28.
[5] David T. Teachey & Stephen P. Hunger. (2018). Acute lymphoblastic leukaemia in 2017: Immunotherapy for ALL takes the world by storm. Nat Rev Clin Oncol, 2018 Feb;15(2):69-70. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.176. Epub 2017 Dec 19.
[6] Michael A. Davies & Keith T. Flaherty. (2018). Melanoma in 2017: Moving treatments earlier to move further forwards. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):75-76. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.183. Epub 2017 Nov 28.
[7] Joaquim Bellmunt & Rosa Nadal. (2018). Urothelial cancer in 2017: Changes in expectations for metastatic urothelial carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):73-74. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.184. Epub 2017 Dec 5.
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