转移性结直肠癌的局部治疗策略
2018/3/6 医学界肿瘤频道
对于局部转移的结直肠癌患者而言，我们的治疗目标仍然是以根治为目的。
来源丨肿瘤医学论坛
结直肠癌是我国乃至全球高发的恶性肿瘤；据统计，目前全球范围内结直肠癌的发病率位居所有肿瘤的第3位，死亡率高居第4位。在过去的20年间，随着肠镜筛查、手术、放化疗及分子靶向治疗的广泛应用，结直肠癌在诊疗的各方面均取得了长足的进步。
而传统医学观念普遍认为不可治愈的转移性结直肠癌(mCRC)患者中，部分经过选择的患者通过MDT多学科讨论及相关学科的协作治疗也使得“治愈”变得不再遥远。
结直肠癌患者一旦出现转移，其治疗仍然要求以全身治疗为前提，在其有效的大前提下充分利用手术、放疗、射频消融、冷冻治疗及局部化疗等局部治疗手段，使患者达到完全的无瘤状态，从而实现晚期肿瘤患者真正意义上的“治愈”。本文针对目前在mCRC患者中应用的主要局部治疗手段进行综述。
局限性mCRC及广泛性mCRC
谈到mCRC患者，不得不提的概念便是如何定义转移，顾名思义，转移即肿瘤不再局限于原发灶及原发灶区域淋巴结，而进展到身体的其他器官或部位；那么是不是所有转移患者的治疗及预后都是一概而论呢？
不难理解，全身多器官的广泛转移相比较单个器官、单部位转移的患者预后显然不同。统一的转移概念已经无法正确区分不同转移患者的预后及生存情况，那么就需要一个相对的定义方式去界定这两类转移(局限性及广泛性)情况。
2016年7月7日ESMO正式发布的最新版mCRC共识指南中，其最大的亮点便是根据mCRC的疾病状态将其分为两大类疾病：寡转移疾病及转移性疾病，即可以理解为局限性mCRC及广泛性mCRC。
指南中对局限性mCRC的定义一般指转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态。从更广的意义上讲，不拘泥于转移部位及数目，能够通过适合的局部治疗手段消除转移灶，能够达到完全缓解的mCRC，也可以称之为局限性mCRC。
mCRC局部治疗的目标
2016年ESMO新版共识指南用“疾病分类”来取代以往提出的“患者分组”，一方面使得对mCRC疾病状态的描述更加客观，便于理解，更易于临床分类；另一方面，新的疾病分类对临床治疗策略的制定及治疗目标的确立更加明确。
2014年ESMO指南里以转移瘤是否可手术切除为核心，联合考虑疾病进展的快慢以及患者对治疗的耐受及需求，而将患者分成不同的治疗组(组0至组3)，分别适用不同的治疗目标、策略和方法。但这一分组法中组1和组2以及组2和组3之间没有明确的界限，临床很难分开，不具有可操作性。
因为分组中还纳入了肿瘤进展快慢、肿瘤相关症状等因素，而这两个因素主要是肿瘤生物学行为的外在体现，目前尚未有公认的标准在肿瘤初诊时对其生物学行为作出准确预判。这也是传统ESMO患者分组的局限之处。
新版指南中摒弃了这种传统的分组方式，直接将mCRC患者分为寡转移患者与广泛转移患者，也就是我们所说的局限性mCRC患者与广泛性mCRC患者。
局限性mCRC的治疗目标是能够达到手术层面的完全切除(R0)和“治愈”意向的无瘤状态(NED)，在有效的全身治疗基础上充分强调局部治疗的重要性；
而广泛性mCRC则更要以全身治疗为主，其主要治疗目标是疾病控制，局部治疗的目的则是为缓解患者症状(疼痛、病理性骨折及肿瘤相关急症等)，提高生存质量。
局部治疗的部位
针对治疗部位的不同，局部治疗又可以分为针对原发灶的局部治疗(主要为针对结直肠原发灶部位的手术、放疗)及针对转移灶的局部治疗(除原发灶以外转移部位的手术、放疗、射频消融及栓塞等治疗方式)。
对于局限性mCRC，为实现根治性治疗目的，在全身疾病控制的前提下，其原发灶治疗多沿用非转移CRC的传统手术治疗方式，或者新辅助放化疗序贯手术的治疗方式，而转移灶治疗可采用手术、放疗及消融等多种治疗方式。
对于广泛性mCRC，由于其治疗目的主要是控制疾病发展、解除疾病相关症状，其原发灶若无梗阻，出血、穿孔等危及生命的急症状态，一般不予以处理，必要时可予以支架植入、手术、内镜止血等局部治疗措施来缓解症状，其转移病灶视其有无肿瘤相关症状给予相应的局部治疗措施，通常情况下广泛性mCRC不以局部治疗措施作为首选治疗方式，而所有治疗的前提都是在多学科治疗MDT讨论下进行。
局部治疗的治疗方式
由于局限性mCRC的原发灶处理可以遵从非转移性CRC的局部处理模式，本部分内容主要以局限性mCRC的转移部位的局部处理及广泛性mCRC的局部处理来详述目前可以采用的局部治疗手段。
手术
在局限性mCRC患者中，除原发灶可以行根治性手术治疗外，其转移灶的手术治疗尤为重要；
局限性mCRC患者的转移部位多位于肝、肺器官；
其手术治疗的研究报道也多见于这两种器官，尤以在肝转移中的报道居多。
肝转移
30%的结直肠癌患者在就诊时就已经存在肝转移病灶，另外20%的患者在原发灶切除后会发生肝转移。手术切除是结直肠癌肝转移患者可能获得治愈的重要且有效方法。
有研究结果表明接受肝转移切除患者的中位生存期(OS)达65个月，远高于晚期的30个月。然而按照传统观点，在肝转移患者中，仅有10%～20%符合肝切除的手术指征。
随着多学科综合治疗模式的发展，结直肠癌肝转移手术切除的适应证不断扩大，部分传统观点认为“手术禁忌”的患者通过手术治疗获得了长期生存。肝转移肿瘤的部位、大小、数目分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适合手术切除的决定性因素。
新的标准强调肝转移灶切除的适应证包括：
(1)结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；
(2)根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可R0切除，且要求保留足够的肝脏功能(肝脏残留容积≥30%)；
(3)患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。1cm的安全切缘不再是手术标准，而强调显微镜下切缘阴性(1mm)；强调保留足够的剩余肝脏体积(至少为全肝体积的30%)。
因此，肝切除的理念已经从技术性切除过渡到功能性切除时代。对肝转移灶切除的时机选择，是与原发灶同期切除还是异期切除，目前研究尚存在一定争议。
对于那些预计手术切除后剩余肝脏体积不足的结直肠癌肝转移患者，可以选择门静脉栓塞，此法可以使剩余肝脏体积增加至少30%。
同样新辅助化疗可以有效缩小转移肿瘤的体积或减少转移灶数目，从而将不可切除的肝脏转移灶变为可切除，最大限度争取R0切除。
肺转移
肺同样也是结直肠癌远处转移的常见部位，其发生率为10%～30%，转移率仅次于肝脏。但遗憾的是至今仍没有随机对照研究证实局限期mCRC肺转移患者手术治疗的效果；有配比对照研究结果表明肺转移灶手术切除可取得与肝转移灶切除类似的中位OS，其5年生存率为21%～68%。
其中有报道显示DFS超过3年、转移灶数目3个以内、CEA水平正常、无纵隔及肺门淋巴结转移的患者是其优势人群。由此可见对肺转移灶的外科治疗同肝转移一样也应持积极态度。
结直肠癌肺转移手术方式的选择主要由肺转移病灶大小、部位及数量决定。随着微创技术的开展，胸腔镜手术也在肺转移癌治疗中得到广泛应用。有研究结果表明结直肠癌肺转移患者接受胸腔镜手术或开胸手术后的远期生存时间比较，差异无统计学意义。
对于初始不能手术切除的肺转移灶，其治疗策略与不能切除的肝转移灶相似，一般推荐通过新辅助化疗等治疗后达到缩小肿瘤体积和降期目的，期望部分患者能够实现可切除目标。
肝肺同时转移
对于存在肝肺同时转移的患者，目前相关的临床报道就更加匮乏。但即使是同时存在肝转移与肺转移的患者，外科手术切除也是可行的。但目前实际临床中这类患者相对较少，到底是同期切除或者分步切除、与原发灶切除的时间安排及局部手术的时机选取等决策，尚缺乏临床研究证实。
除此之外，对于肝、肺转移以外的寡转移病灶，只要在疾病全身情况控制的前提下，且无手术的绝对禁忌，能够保证安全切缘的情况下均应该考虑手术治疗的可能性，但是目前几乎没有相关的前瞻性甚至是回顾性研究报道，而至于该类患者的手术安全边界的界定、术后复发的概率及手术范围的界定等方面，有广阔的进一步研究空间。
放疗
对于广泛性mCRC，放疗主要用于骨转移灶、脊髓压迫等肿瘤急症和镇痛等方面的处理。
而对于那些存在手术禁忌的局限性mCRC，根治性放疗也可以达到治疗目的，同时放疗还可以作为切缘阳性的手术治疗患者的补充治疗。
但目前mCRC患者放疗的研究相对较少，多局限于肺转移患者。有研究将出现肺转移的mCRC患者分为两组进行根治性手术或立体定向放射治疗，两组在疾病进展、局部复发、复发转移部位、进展后接受治疗情况之间并无差异。
另一项回顾性研究收集了2004年至2014年间40例首次接受立体定向放射治疗的结直肠癌肺转移患者临床数据，其中位OS为46个月；1、2、5年生存率分别为84%、73%、39%；1～2级放射线肺损伤发生率25%，并未观察到3级以上的放射相关毒副反应。
大部分回顾性研究显示，立体定向放射治疗作为存在手术禁忌患者的备选治疗，与手术疗效相当，对于那些存在手术禁忌证、75岁以上的老年患者，放疗可作为肺转移的局限性mCRC患者的首选治疗方式。
除传统的照射方式及技术以外，新型的照射形式及技术也在mCRC患者中有所尝试。有研究分析了2003年至2011年47例患者共59个肺寡转移病灶接受碳离子或质子放疗的疗效及安全性。入组患者的中位年龄为66岁(39～84岁)，其中有11例原发灶为结直肠癌，10例原发灶为肺癌，26例原发灶位于各个不同器官。
66%的患者在放疗前接受了全身化疗；33个病灶接受碳离子放疗，26个病灶接受质子放疗，中位处方剂量为60Gy(52.8～70.2Gy)，中位随访17个月的结果显示2年局控率为79%，2年生存率为54%，2年无进展生存率为27%；放疗导致13%的患者分别出现2级、3级毒副反应。
尽管这只是一项小样本的单中心研究，但为碳离子及质子放疗在结直肠癌肺寡转移患者中的应用提供了参考。
立体定向放疗在肝转移的局限性mCRC患者中同样具有应用前景。
大部分研究要求入选的肝转移患者具有良好的PS评分，无肝外病灶或肝外病灶稳定。转移灶数目越少、放疗处方剂量越高的患者肝脏转移病灶的局控率越好。
而立体定向放疗导致的放射性肝损伤在这些研究中均不足1%。目前哪些肝转移的mCRC患者适合立体定向放射治疗尚存在争议。
现阶段放疗作为一项成熟安全的局部治疗技术在mCRC患者中的应用具有广阔的前景，大部分研究虽没有严格按照ESMO共识要求的寡转移定义来选择患者，但研究中选择的患者大部分接受了全身治疗，且在全身治疗有效的前提下进行放疗，不仅如此转移灶数目也作了相应限制，对于转移灶数目很多的患者也排除在外，这与我们目前强调在局限性mCRC患者中局部治疗重要性相呼应。
虽然目前没有针对mCRC患者放疗的随机对照研究，大部分的回顾性单中心报道证实了放疗能够达到与手术接近的治疗效果，这对于那些存在手术禁忌或年龄大于75岁全身控制良好的患者来说不失为一项合适的选择。
射频消融术
射频消融术(RFA)在mCRC患者中主要可应用于：
(1)不能手术切除的mCRC肝转移患者，主要包括：①肿瘤靠近重要血管，技术上无法切除或无法作到切缘阴性(R0)者；②肝功能不良或估计肿瘤切除后肝功能不足者；
(2)术后复发的患者：80%左右的患者在初次肝转移切除或放疗后会再次出现复发，但往往并不是所有患者可以再次行肝切除术，对于该类患者可以采用RFA进行治疗；
(3)同时有其他多处转移的患者；
(4)其他：因合并有其他慢性疾病、心脏或肾脏功能不全、高龄等不能或不愿接受外科手术的mCRC患者。
消融形成坏死区域的大小决定了可以消融的肿瘤大小，对直径3cm以内的肝脏肿瘤，RFA的效果明确；在以往研究中指出直径不超过3cm的病灶，其RFA治疗可以取得与手术类似的疗效。
而对于直径超过3cm的病灶是否能行RFA，研究者们目前态度相对谨慎。
但随着消融电极的改进和新方法的应用，完全消融的肿瘤体积有越来越大的趋势。有研究证实术中向电极输注适量盐水可以扩大消融的有效区域。同时增强MRI等分辨率更高的影像学手段引导的RFA可以在增强CT及超声不能很好辨别微小病灶的处理中取得良好效果，使RFA的应用范围进一步扩大。
放射栓塞、内镜治疗及栓塞化疗
除了以上研究相对较多的局部治疗方式外，目前应用于mCRC患者的局部治疗方法还包括放射性栓塞技术、局部栓塞化疗以及针对病变压迫、出血、梗阻而进行的内镜下支架植入、止血治疗及内镜逆行胰胆管造影术治疗等。
值得一提的是，2016年发表的SIRFLOX研究扩大样本(520例)探讨了选择性内照射(钇-90标记的树脂微球)在不可手术的肝转移结直肠癌患者中的作用。
研究组除采用一线mFOLFOX6±贝伐珠单抗方案治疗，还将钇-90标记的树脂微球经肝动脉送至肝脏，其放射性保留至少3周；对照组采用一线mFOLFOX6±贝伐珠单抗方案治疗，首要研究终点为无进展生存期(PFS)。
中位随访3年的结果显示，与对照组相比研究组的总体PFS并无显著延长，但其肝脏PFS比对照组延长7.9个月，降低了31%的肝脏病灶进展风险。虽然该Ⅲ期随机对照试验的结果是阴性的，但对于肝脏病灶较多、较大，进展风险大且不可手术或射频的患者来说，选择性内照射可以作为一种备选的治疗手段。
针对病变压迫、出血、梗阻而进行的内镜下支架植入、止血和内镜逆行胰胆管造影术治疗。一般情况下，主要是为缓解疾病症状而进行，虽无法达到根治目的，但往往能够在争取疾病治疗时机、缓解患者症状和提高生活质量方面发挥一定作用。
总结
对于mCRC患者，治疗初期我们不应该再将其视为无法治愈的晚期肿瘤。我们应该明确这是一类系统性疾病，根据患者的转移情况对疾病状态进行分类，制定合理的治疗目标，结合患者的实际意愿、体能状态、器官功能及经济社会因素制定合适的治疗策略及目标，在多学科MDT讨论协作的前提下才能使mCRC患者得到最大限度的治疗获益及生存获益。局部治疗在其中扮演着重要的角色。
对于局部转移的结直肠癌患者而言，我们的治疗目标仍然是以根治为目的。必须明确的是系统性全身治疗应该作为每一种局部治疗策略的基石，只有全身治疗有效的前提下进行局部治疗才有意义。
在把握合适的治疗时机后，如何在众多的局部治疗手段中进行优选，必须根据疾病的局限程度、治疗目标，治疗相关并发症和患者相关因素进行合理化的选择，才能使患者的利益最大化。
节选自：临床肿瘤学杂志2017年第22卷第10期
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