黑框警告｜CFDA要求各药企修改维生素K1说明书！
2017/10/5 医学界临床药学频道
推文强调的是不应忽略维生素K1的严重不良反应，并不否定维生素K1在临床的重要作用。对于药物不良反应，我们既不能因噎废食，也不能掩耳盗铃、讳疾忌医。
作者 | 广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
来源 | 医学界儿科频道
2017年9月27日，国家食品药品监督管理总局(简称CFDA)发布“总局关于修订维生素K1注射液说明书的公告(2017年第115号)”，决定“对维生素K1注射液说明书增加【黑框警告】，并对【不良反应】、【注意事项】等项进行修订”，要求各维生素K1注射液生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药(链接http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1706/178012.html)。
此外，CFDA要求各药企对维生素K1注射液说明书进行修改，限期备案!修改内容包括添加黑框警告，在【不良反应】项下增加全身性损害、呼吸系统损害和心血管损害等，对给药途径、速度等用法也进一步说明。
消息发布后，多方报道转载，但对于为何给维生素K1添加黑框警告及修改说明书？维生素K1为何容易引起不良反应？在临床上如何规避维生素K1的不良反应？如何合理应用维生素K1？并没有做出太多分析。本着提出问题，分析问题和解决问题的思路，故书此文，欢迎讨论商榷。
图一：CFDA官网截图
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CFDA正式要求维生素K1添加黑框警告
在CFDA公告附件《维生素K1注射液说明书修订要求》明确警告：维生素K1注射液可能引起严重药品不良反应，如过敏性休克，甚至死亡。给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，应立即停药并进行对症治疗。
图二：维生素K1
其实，早在2011年12月26日CFDA就通报称，“警惕维生素K1注射液的严重过敏反应”。通报指出，2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维生素K1注射液不良反应/事件报告8146例，其中严重病例893例。
严重不良反应/事件中，全身性损害占49.2%，主要表现为过敏性休克(328例)、过敏样反应、发热、寒战等；呼吸系统损害占26.5%，主要表现为呼吸困难、胸闷、呼吸急促、支气管痉挛等；心血管系统损害占12.92%，主要表现为低血压、心悸、心动过速等。其中过敏性休克328例，占严重病例报告的36.7%。
早在2016年11月8日，医学界儿科频道推文《警惕维生素K1的严重不良反应》，推文后引起儿科同行广泛讨论。有人认为，推文夸大了维生素K1的严重不良反应，而忽略维生素K1对新生儿晚发维生素K1缺乏所致颅内出血的预防作用。
其实，推文强调的是不应忽略维生素K1的严重不良反应，并不否定维生素K1在临床的重要作用。对于药物不良反应，我们既不能因噎废食，也不能掩耳盗铃、讳疾忌医。
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CFDA对注射用维生素K1的修订要求
在CFDA公告附件《维生素K1注射液说明书修订要求》除了添加黑框警告外，还包括增加不良反应项目及注意事项内容。强调，如果静脉给药，给药速度不超过1 mg/min；同时，使用时，应注意避光。具体如下：
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维生素K1不良反应的危险因素
从国家药品不良反应监测中心的数据看，维生素K1的不良反应并不少见，甚至少数可发生严重不良反应。维生素K1注射液国外说明书有黑框警告，提示静脉注射和肌内注射曾有出现过包括死亡在内的严重不良反应；而国内的说明书仅在不良反应项下说明“偶见过敏反应，曾有快速静脉注射致死的报道”等字样。
近年来，国内外多篇文献都报道维生素K1的各种不良反应，这与CDFA的监测数据基本一致。
图三：维生素K1文献报道
根据报道，不良反应的发生与给药途径、给药速度及适应症等密切相关。
CFDA病例报告分析显示，95.3%的严重不良反应/事件报告为静脉途径给药!有文献报道，维生素K1静脉给药的休克发生率是肌肉注射者的5倍以上。因此，给药途径的选择可能是导致不良反应的最重要原因之一。
我们知道，维生素K1的说明书推荐用法是肌内注射或皮下注射给药。而不良反应报告又多数由于静脉注射所致，那么为何医生更喜欢采用静脉注射而非说明书推荐的给药方式呢？
儿科蜡笔小新曾就此问题，专门请教一个新生儿科主任。答复是：新生儿肌肉很少，深部肌肉虽然是说明书的推荐用法，但是对于新生儿来说，深部肌肉注射容易产生硬结，甚至可引起局部红肿和继发感染等并发症。
此外，维生素K1常用于各种凝血功能异常的情况，深部肌肉注射容易引起出血、局部血肿。
事实上，从CFDA的修订要求及药物说明书来看，静脉注射并不是完全错误的用法。维生素K1说明书写明，“用于重症患者静注时，给药速度每分钟不应超过1 mg”。也就是说，第一，静脉注射的可以用，但是推荐用于重症患者；第二，即使静脉注射，应该严格控制给药速度，不宜过快!
说明书推荐的肌肉注射在新生儿操作性比较差，容易导致局部血肿或感染等局部不良反应，而报道的不良反应又和静脉注射有关，临床医生显然是左右为难的，这或许也是许多临床医生选择静脉注射维生素K1的原因。那么，如果非得使用静脉注射，建议严格限制给药速度，不宜过快，更不推荐直接推注。
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注射用维生素K1为何容易导致不良反应
关于维生素K1为何容易导致不良反应的问题，在去年在医学界儿科频道推文《警惕维生素K1的严重不良反应》一文中指出，主要包括以下三方面问题：
图四：维生素K1的化学结构
■ 助溶剂问题：维生素K1注射液的辅料中含有一种非离子型表面活性物质——吐温-80。据研究，吐温-80可引起RBL-2H3细胞脱落颗粒释放炎性介质，如：组胺、β-氨基己糖苷酶等，从而产生一系列的病理生理反应。有文献报道，吐温-80静脉制剂的过敏反应发生率高达5-40%。这可能是维生素K1偶可发生严重过敏反应的原因之一。
■ 维生素K1的免疫原性：其基本结构为甲萘醌，与血液中蛋白结合后有较强的免疫原性。维生素 K 1的这种免疫原性可刺激机体使淋巴细胞产生特异性抗体(IgE)，吸附于组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性细胞，使机体处于致敏状态。
■ 超说明用药：CFDA的病例报告分析显示，52.4%的严重不良反应/事件报告，维生素K1注射液用于呼吸道和消化道疾病，缓解气管、肠道、胆道平滑肌痉挛。
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如何减少维生素K1的不良反应
图五：强调维生素K1的不良反应的同时，也不能否定其重要的临床作用
根据CFDA的病例数据、说明书修改建议，并对文献报道进行归纳总结，笔者建议：
■ 推荐的用法：尽量选择肌内或皮下注射给药的方式，不推荐静脉给药；
■ 静脉给药：如果非采用静脉给药的话，注意严格按照说明书要求控制给药速度；
■ 避免超说明书用药：按照说明书所示的适应证和给药剂量进行治疗；
■ 维生素K1需密闭、遮光和防冻贮藏，防止因贮藏不当导致药品质量问题；
■ 维生素K1遇光快速分解，使用过程中应避光；
■ 应在有抢救设备的条件下使用含有吐温-80等助溶剂的维生素K1时，应密切观察患儿情况；
■ 虽然维生素K1有解痉作用，但由于作用较弱，疗效不肯定，建议不应用于解痉；
■ 严重肝功能损伤的患者慎用维生素K1注射液；
【参考文献】
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[4]马礼媛, 匡丽清, 王静, 等. 从维生素K1注射液不良反应/事件分析与其工艺助溶剂吐温的相关性.药学与临床研究,2014,(02)
[5]孟新芳, 曹永孝, 刘海静. 对维生素K1注射液不良反应的思考.医学争鸣,2012,(06)
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