同一联合方案，竟可制霸肝胆肿瘤？
2022/8/18 17:35:00 国际肝胆资讯

    

     为提高晚期肝胆肿瘤患者的生存期，局部治疗与全身治疗相结合的联合治疗方案已被提上日程。局部治疗可以有效地减少肿瘤负担，暴露肿瘤抗原。此外，在临床前研究中，化疗药物已被证明与TKIs和ICIs发挥协同抗癌作用。在此，我们旨在前瞻性探讨仑伐替尼、特瑞普利单抗及FOLFOX-HAIC作为高危晚期HCC一线治疗的疗效、安全性及预测性生物标志物。

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     特瑞普利单抗+仑伐替尼+HAIC

     一线治疗肝癌结硕果

     较高的肿瘤负担通常与晚期肝癌全身治疗的不良结果相关，对于高肿瘤负担的患者，尤其是具有高危特征(Vp4和/或胆管侵犯和/或肿瘤占肝脏≥50%)的患者，仍有未满足的需求。最近，更新的IMbrave150显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对这些患者的受益有限，中位总生存期(OS)为7.6个月。

     这是一项II期单臂研究，在2019年8月1日至2020年5月21日期间，对51名参与者进行了筛查。其中，36名参与者被招募并接受了研究治疗。所有受试者均有大血管浸润或肝外扩散，其中86.1%的受试者有门静脉浸润，27.8%有肝外转移。主要终点是6个月时的PFS率，次要终点是OS，PFS，客观反应率和不良事件(AE)。

     在数据截止时，所有患者的中位治疗时间为8.2个月。8名患者经治疗后转化为可切除的疾病。其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中一例达到了病理完全反应。

     在可评估的36例患者中，6个月时的PFS率为80.6%(29名患者，95%CI，64.0%-91.8%)达到主要终点，中位数PFS为10.4个月。在预先指定的最终分析时，未达到中位OS，在随访延长至2022年2月28日后，中位OS为17.9个月。

    

     亚组分析发现，在高危特征患者中，中位OS为17.4个月(95%CI，12.2-22.6)，中位PFS为10.4个月(95%CI，6.4-14.4)。

     在意向治疗人群中，根据RECIST标准，23名患者(63.9%)获得了确认的客观缓解(ORR)，均为部分反应(PR)；根据mRECIST标准，24名(66.7%)患者获得了确认的客观反应，其中包括五名达到完全反应(CR)。达到反应的中位时间为1.97个月(范围为1.8-4.03)，肿瘤减小是巨大而持久的。中位反应持续时间(DOR)为14.4个月(95%CI，8.9-19.9)。

    

    

     安全性方面，治疗相关的3级或4级不良事件发生在26名(72.2%)患者中，最常见的不良事件包括血小板减少症(13.9%)，天冬氨酸转氨酶升高(13.9%)和高血压(11.1%)。在14名(38.9%)患者中观察到严重的治疗相关不良事件。没有发生与治疗有关的死亡。

     三联治疗增加了外周血CCL28水平和CD8+和CD4+T细胞数量

     研究人员进行了一个初步实验，以检测受试者外周血清中上调的细胞因子。结果显示，CCL14、CCL28、TNFSF14、CCL26在两个周期治疗后均显著上调。而AXL表达和β-细胞素在治疗前高表达，治疗2个周期后浓度下降。因此，这些细胞因子被认为是潜在的预测标志物。

     此外，根据CCL28或β-细胞素的浓度对受试者进行分组。CCL28的截止值为5.9ng/ml，β-细胞素为387.8pg/ml。结果表明，CCL28高表达组(19.5 vs 10.8个月，p=0.01)和β-细胞素高表达组(20.3 vs 10.4个月，p<0.001)的受试者具有更长的中位OS。

    

     此外，CCL28和β-细胞素水平均为低水平的受试者的中位OS不令人满意(10.2 vs 20.3个月，p < 0.001)。研究结果表明，联合治疗后CD8+和CD4+ T细胞的数量显著增加。

    

     总的来说，这项单臂II期试验研究了系统疗法(仑伐替尼+特瑞普利单抗)和局部区域疗法(FOLFOX-HAIC)的联合治疗，达到了主要终点，6个月时无进展生存率为80.6%。作为高危晚期HCC患者的一线治疗，三联疗法获得了可预测的毒性曲线和有希望的抗肿瘤活性。本研究表明，这种联合策略可能适合作为这一患者群体的一种新的一线治疗方案，需要在III期试验中得到证实。

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     特瑞普利单抗+仑伐替尼+化疗

     一线肝内胆管癌创历史新高!

     该项II期临床研究(NCT03951597)旨在针对未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管细胞癌(ICC)患者，评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX的有效性及安全性。

     2019年5月至2019年10月，共纳入30例经病理确诊的未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性ICC患者。这些患者接受特瑞普利单抗(240mg，每3周一次)+仑伐替尼8mg/天+吉西他滨(1g/㎡d1、8)+奥沙利铂(85mg/㎡每3周一次)，四药方案使用6周期；后继续采用特瑞普利单抗240mg，每3周一次+仑伐替尼 8mg/天进行维持治疗。

     研究结果提示，ORR达80%(24/30)，1例患者获得完全缓解(CR)，DCR为93.3%(28/30)。此外，本项研究结果显示，2例局部转移患者临床分期降级后进行了手术治疗，这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路!

    

     安全性方面，43%(13/30)患者出现3级或以上不良事件(AE)。最常见包括中性粒细胞减少(10%)、皮疹(6.7%)、黄疸(6.7%)。该项研究证实特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX一线治疗晚期ICC安全可耐受，并获得了颇有前景的ORR数据，后续仍需大型随机临床试验的进一步验证。

     上述两项研究采用的为“特瑞普利单抗+仑伐替尼”联合经动脉灌注化疗/化疗方案，这一方案在肝胆肿瘤中都取得了不错的临床疗效，安全性可耐受。尤其值得注意的是，不论在肝癌一线或是胆管癌一线，均有患者接受治疗后实现转化并接受手术切除，这也提示，这一组合的缩瘤效果好，或可为肝胆肿瘤的转化治疗提供新的思路!

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