晚期肝细胞癌的全身疗法盘点：小分子抑制剂
2022/12/22 17:30:00 国际肝胆资讯
多年来，晚期肝细胞癌患者，如门静脉侵袭和/或肝外播散，治疗选择很少。肝硬化患者通常不能耐受化疗，如果给予化疗，则认为化疗对肝硬化的效果较差。随着时间的推移，晚期肝细胞癌的治疗模式逐渐转向更新的免疫疗法。晚期肝细胞癌的免疫治疗最初涉及单药治疗，在随后的研究中，注意力转移到使用多种药物来解决肿瘤异质性。为此，Lee等人研究了Atezolizumab(Atezo)联合和不联合贝伐珠单抗(Bev)在以前未接受全身治疗的不可切除HCC患者中的使用，并使免疫联合成为HCC治疗的金标准。
在之前的文章中我们已盘点过HCC的免疫治疗进展。而除了免疫治疗外，在过去的10年里，包括小分子激酶抑制剂在内的新型肝癌治疗药物的研发同样取得了巨大的进展。几种小分子抑制剂因其多功能性而成为目前HCC治疗的核心，因为它们更容易被吸收，具有更高的口服生物利用度，从而更容易制备和给药。此外，它们可以在结构上发生改变，从而具有更大的分布体积，从而使它们能够阻断血管外分子靶点，并在肿瘤微环境中高浓度聚集。此外，它们可以被设计为缩短药物半衰期以控制免疫相关不良事件。
几种被FDA批准的小分子抑制剂
索拉非尼
索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006)是一种口服双芳基尿素药物，以能够阻断几个关键的致癌信号通路而闻名。它通过抑制胎肝酪氨酸激酶受体3(FLT-3)发挥其作用机制;血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、-2、-3);丝氨酸-苏氨酸激酶c-Raf-1和B-Raf;细胞因子受体c-Kit;血小板源性生长因子受体(PDGFR)α和β;MAPK/ERK激酶(MEK);以及RET受体酪氨酸激酶在转染过程中的重排。作用机制是通过与靶点的ATP结合位点相互作用来实现。根据两项主要的III期临床试验，索拉非尼于2007年被FDA接受用于治疗BCLCC期和Child-PughA级肝硬化的晚期HCC患者。在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。
索拉非尼与其它小分抑制剂联合使用示意图
仑伐替尼
仑伐替尼(Lenvatinib,E7080)是一种尿素衍生物酪氨酸激酶小分子抑制剂，已被批准用于HCC和分化型甲状腺癌的治疗。它选择性地抑制VEGF受体(FLT1、KDR和FLT4)。此外，仑伐替尼还可阻断成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、2、3和4)、PDGFR、KIT和RET。FDA于2018年8月批准仑伐替尼用于晚期HCC的一线治疗。这是由于一项3期临床REFLECT研究证明仑伐替尼不逊于索拉非尼。近1,000例不可切除的HCC患者被分为两组。第1组每日口服1次，体重60 kg者口服12 mg，体重<60 kg者口服8 mg。第二组为索拉非尼每日2次，每次400 mg。本试验的主要终点是中位OS。仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，而索拉非尼组为12.3个月，这符合非劣效性标准。此外，我们还测定了PFS，仑伐替尼组的PFS(7.3个月)显著高于索拉非尼组(3.6个月)。此外，仑伐替尼组的总缓解率(ORR)为18%，而索拉非尼组为6.5%。最常报告的不良事件是高血压、腹泻和食欲下降，其次是体重减轻和疲劳。此外，随着角色功能、腹泻、疼痛、身体形象和营养出现有临床意义恶化的时间延长，仑伐替尼在一些生活质量(QoL)评估方面比索拉非尼有统计学上的显著改善。另一项比较仑伐替尼和索拉非尼的研究报告，仑伐替尼使生命年增加了0.27,QALY改善了0.23。
FDA批准(红色)和暂未批准(黑色)酪氨酸激酶受体小分子抑制剂和HCC中讨论的其他途径的示意图
瑞戈非尼
瑞戈非尼(Rogerafenib,BAY73-4506)是索拉非尼的氟衍生物，是一种多靶点抑制剂，被批准用于治疗多种类型的癌症，如转移性结直肠癌、胃肠道肿瘤和晚期HCC。它同时抑制在癌症发生中至关重要的几种激酶，如RET、KIT、BRAF、RAF-1和BRAFV600E。此外，它还可阻断参与血管生成的生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和TIE-2)和参与转移的其他生长因子受体(VEGFR-3、PDGFR和FGFR)。此外，rogerafenib可抑制负责肿瘤免疫的受体(CSF1R)。如RESORCE临床试验所报告，在索拉非尼治疗后发生进展的HCC患者中，与安慰剂相比，瑞戈非尼改善了患者的OS和PFS。因此，其疗效优于索拉非尼。FDA于2017年批准罗格非尼作为晚期HCC的二线治疗。然而，罗格非尼出现了常见的不良事件，包括高血压、腹泻和疲劳。从卫生经济学的角度来看，报告的结果有争议。一项临床研究进行了癌症治疗功能评估-肝胆问卷(Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary Questionnaire)，安慰剂组的总分较好。Rogerafenib的评分为129.31，而安慰剂的评分为133.17，差异有统计学意义，较低的评分表示较差的生活质量(QoL)。值得一提的是，最初的试验并没有考虑到不能耐受索拉非尼副作用的患者。另一方面，另一项研究预计瑞戈非尼可导致增加0.25qaly和19.76周的寿命(0.38寿命年)。
卡博替尼
卡博替尼(Cabozantinib,XL184,BMS-907351)是一种口服活性酪氨酸激酶抑制剂。它靶向多种参与肿瘤进展的激酶，如MET和VEGFR2。此外，卡博替尼还可抑制与转移和耐药相关的其他激酶，包括KIT(干细胞因子)、RET、ROS1、MER、KIT、TRKB、FLT3和TIE。卡博替尼已被批准用于各种类型的实体瘤，包括伴有转移的进展性甲状腺髓样癌和肾细胞癌。2019年，FDA正式批准卡博替尼用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。FDA批准的依据是在索拉非尼治疗未显示进展的患者中开展的一项双盲3期临床试验CELESTIAL。共计470例患者被随机分配接受每日1次60 mg卡博替尼治疗，237例患者接受安慰剂治疗。主要终点为中位总生存期(OS)。第一组的中位OS为10.2个月，而第二组(安慰剂组)为8个月。既往接受索拉非尼治疗的患者表现出轻微的增强，从7.2个月到11.3个月。两组之间有显著差异，卡博替尼组的中位PFS为5.2个月，而另一组为1.9个月。在安全性方面，这一结果与之前的试验一致。此外，报告了3级和4级不良事件，包括影响17%患者的手足综合征反应和影响16%患者的高血压。这些是报告的不良事件中最常见的。
多纳非尼
多纳非尼(Donafenib)是一种新型的小分子抑制剂，可抑制多种激酶，如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和多种Raf激酶，从而抑制癌细胞增殖和血管生成。它是一种具有三氘化n -甲基的索拉非尼衍生物，以提高分子稳定性，从而获得更好的药代动力学特征。多非尼在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性。一项多中心、开放标签、随机2 ~ 3期临床试验纳入了668例接受全身治疗的患者na?ve，评估了多非尼和索拉非尼治疗不可切除或转移性HCC的疗效和安全性。多非尼组患者的中位OS(12.1个月)显著长于索拉非尼组(10.3个月)。与索拉非尼组(165例)相比，多非尼组发生药物相关不良事件的患者很少(125例)。因此，多非尼在提高中国晚期HCC患者OS方面优于索拉非尼，且具有良好的安全性和耐受性，有望作为此类患者的一线单药治疗。
阿帕替尼
阿帕替尼(Apatinib, YN968D1)是一种有效的小分子抑制剂，可抑制VEGFR-2、c-Kit、PDGFRβ和c-Src激酶活性磷酸化。抑制HUVEC细胞的体外迁移、增殖和管腔形成。CCK-8实验结果显示，在肝癌中，它可以抑制肝癌细胞的体外增殖。这种抑制作用在6种肝癌细胞株(SK-Hep-1、HepG2、Hep3B、Huh-7、PLC/PRF/5和SMMC-7721)中呈剂量依赖性，且与VEGFR-2表达水平相关。此外，阿帕替尼还促进细胞周期阻滞在G2/M期，并诱导肝癌细胞凋亡。Western blot结果证实，IC50浓度的阿帕替尼处理可抑制PLC/PRF/5和SK-Hep-1细胞中Akt和ERK1/2 (VEGF/VEGFR-2通路的下游信号转导介质)的活化。此外，流式细胞术结果显示，它增强了凋亡相关蛋白的表达水平，如cleaved-caspase3和PARP。抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平降低，促凋亡蛋白Bax表达水平升高。这些结果与体外观察到的阿帕替尼通过线粒体依赖途径诱导HCC凋亡一致。在人异种移植小鼠模型中，阿帕替尼的抗癌活性与肿瘤微血管密度降低和中位生存期增加相关。最后，启动了阿帕替尼治疗晚期HCC的II期临床研究。结果提示，阿帕替尼安全有效，可作为晚期HCC的单药治疗。最近，阿帕替尼的单组ⅱ期临床试验显示，总体ORR和DCR分别为30.4%和65.2%。中位OS和PFS分别为13.8和8.7个月。最常见的药物相关不良反应为蛋白尿、高血压和手足皮肤反应。总的来说，阿帕替尼显示出稳健的临床活性，良好的耐受性，肝癌患者的不良反应可以控制。
部分酪氨酸激酶抑制剂的临床试验
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