过去一年间，胆管癌治疗有哪些新进展？
2022/12/23 17:30:00 国际肝胆资讯
胆管癌 (CCA) 主要治疗方法是吉西他滨和顺铂的联合治疗。目前正在III期试验中评估将nab-紫杉醇添加到该框架中。此外，靶向治疗的作用目前正在通过多种不同的突变途径进行广泛研究，包括异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，表皮生长因子受体(EGFR)和ERBB2(HER2 / neu)。CCA仍然是医学上的一个重大挑战，过去一年人们对以新辅助，辅助和姑息治疗的形式推进治疗展现出很大的兴趣。借此回顾一下2022年间胆管癌治疗领域的一些重要进展。
1
FDA批准加速批准Futibatinib
用于局部晚期转移性胆管癌
FDA于9月30日批准Futibatinib用于既往治疗，不可切除，局部晚期或转移性肝内胆管癌携带FGFR2基因融合或其他重排的成年患者。
Futibatinib是一种FGFR1、2、3和4的研究性、口服、强效、选择性和不可逆酪氨酸激酶抑制剂。它之前被授予FDA优先审查，作为FGFR1-4遗传畸变的晚期实体瘤患者的治疗方法，包括胆管癌，以前接受过化疗或其他疗法的治疗。Futibatinib选择性且不可逆地与FGFR 1-4的ATP结合口袋结合，其抑制FGFR介导的信号转导途径，减少肿瘤细胞增殖，并增加FGFR1-4遗传畸变肿瘤中的肿瘤细胞死亡。
futibatinib的批准基于多中心，开放标签，单臂，2期FOENIX*-CCA2试验(TAS-120-101;NCT02052778)在103例既往接受过治疗的、不可切除的、局部晚期的或转移性肝内胆管癌的患者中，携带FGFR2基因融合或其他重排。FGFR2融合或其他重排的存在是通过下一代测序测试确定的。患者每天口服20mg futibatinib，直至疾病进展或不可接受的毒性。
试验结果表明，根据独立中心评价和RECIST v1.1标准，futibatinib的总缓解率为42%(95%CI，32%-52%)，所有缓解者均出现部分缓解。使用Futibatinib的中位缓解持续时间(DOR)为9.7个月(95%CI，7.6-17.1)。此外，72%的患者经历了持续至少6个月的DOR，14%的患者的反应持续了至少12个月。中位缓解时间为2.5个月(范围为0.7-7.4)。
2
度伐利尤单抗三联疗法可提高
肝内胆管癌患者的总生存期
几十年来，晚期胆道癌患者的一线治疗一直没有受到挑战，直到研究人员证明添加免疫治疗剂度伐利尤单抗(Imfinzi)可以延长该患者群体的生存期。2022 年 9 月 2 日，FDA 批准度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌患者。
该批准得到了3期TOPAZ-1试验(NCT03875235)结果的支持，该试验将患者随机分配到度伐利尤单抗(n = 341)或安慰剂(n = 344)联合标准治疗吉西他滨加顺铂化疗。实验组和安慰剂组的中位总生存期(OS)分别为12.8个月(95%CI，11.1-14.0)和11.5个月(95%CI，10.1-12.5)(HR，0.80;95%CI，0.66-0.97; P=0 .021)。估计的24个月OS率分别为24.9%(95%CI，17.9%-32.5%)和10.4%(95%CI，4.7%-18.8%)。
度伐利尤单抗组的中位无进展生存期为7.2个月(95%CI，6.7-7.4)，而安慰剂组为5.7个月(95%CI，5.6-6.7)(HR，0.75;95%CI，0.63-0.89;P = .001)。3/4级不良事件(AE)的发生率分别为75.7%和77.8%。
3
FGFR2抑制剂RLY-4008在胆管癌中
表现出持久的反应和安全性
RLY-4008是一种高选择性的FGFR2抑制剂，在FGFR2改变的胆管癌患者中显示出有希望的疗效，同时使患者免于泛FGFR抑制剂通常出现的不良反应(AE)，医学博士Suneel Kamath表示。
1/2期ReFocus试验(NCT04526106)正在研究RLY-4008在伴有FGFR2改变的晚期实体瘤患者中的应用，包括FGFR抑制剂-初治性胆管癌患者。该试验的初始疗效数据在 2022 年 ESMO 大会上公布，显示在推荐的 2 期剂量为 70 毫克的每日剂量下，该药物引起的总缓解率 (ORR) 为 88.2%(95% CI，63.6%-98.5%)，经证实的ORR 为 82.4%(95% CI，56.6%-96.2%)。此外，在接受所有剂量水平的药物的患者中，ORR和经证实的ORR分别为63.2%(95%CI，46.0%-78.2%)和57.9%(95%CI，40.8%-73.7%)。
4
二线佩米替尼可能对 FGFR2 融合/重排
的胆管癌提供 PFS 益处
根据发表在《JCO Precision oncology》上的2期FIGHT-202试验(NCT02924376)的一项post-hoc分析数据，在携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者中，与其他全身性治疗相比，佩米替尼(Pemazyre)二线治疗可能与延长无进展生存期(PFS)相关
在既往接受过一线全身性治疗后发生进展的65例FGFR2融合或重排阳性胆管癌患者中，佩米替尼二线治疗的中位PFS为7.0个月(95% CI, 4.9 ~ 11.1)，而在有FGFR2融合/重排的患者(n = 39)中，接受二线全身性治疗的中位PFS为4.2个月(95% CI, 3.0 ~ 5.3)。
在有其他FGF/FGFR改变的患者中(n = 12)，二线佩米替尼组的中位PFS为2.1个月(95% CI, 1.2 ~ 6.9)，二线全身治疗组为3.0个月(95% CI, 1.1 ~ 9.9) (n = 8)，在无FGF/FGFR改变的患者中，二线佩米替尼组为1.7个月(95% CI, 1.2 ~ 2.0)，二线全身治疗组为5.9个月(95% CI, 2.4 ~ 12.5) (n = 6)。
在有FGFR2融合/重排(n = 102)、有其他FGF/FGFR改变(n = 19)或无FGF/FGFR改变(n = 16)的患者中，一线全身性治疗获得的中位PFS分别为5.5个月(95% CI, 4.0 ~ 8.0)、4.4个月(95% CI, 2.7 ~ 7.1)和2.8个月(95% CI, 1.6 ~ 11.3)。
5
Derazantinib在胆管癌患者中
显示出临床益处，安全性可控
根据在2022年ESMO大会上提交的2期FIDES-01研究(NCT03230318)的数据，在局部晚期或转移性肝内胆管癌(iCCA)患者中，FGFR抑制剂derazantinib产生了有意义的临床获益，且安全性可控。Derazantinib是FIDES项目下正在开发的FGFR1、FGFR2和FGFR3的试验性口服抑制剂。该项目还包括携带各种FGFR遗传畸变的尿路上皮癌和胃癌患者。
研究结果表明，在队列1 (n = 103)中，携带FGFR2融合的iCCA患者的中位无进展生存期(PFS)为7.8个月(95% CI, 5.5 ~ 8.3)， 6个月PFS率为53.9% (95% CI, 42.8% ~ 63.7%)。有FGFR突变或扩增的iCAA患者(队列2;n = 44)的中位PFS为8.3个月(95% CI, 3.5 ~ 16.7)， 6个月PFS率为53.9% (95% CI, 42.8% ~ 63.7%)。
随访12个月，队列1和队列2的PFS率分别为18.8%(10.1 ~ 29.5)和44.5%(20.4% ~ 66.1%)。
队列1显示总缓解率(ORR)为22.3% (95% CI, 14.7% ~ 31.6%)，疾病控制率(DCR)为75.7% (95% CI, 66.3% ~ 83.6%)。队列2显示ORR为6.8% (95% CI, 1.4% ~ 18.7%)， DCR为63.6% (95% CI, 47.8% ~ 77.6%)。队列1的中位总生存期(OS)为17.2个月，队列2为15.9个月。
两个队列中分别有53.4%和56.8%的患者达到疾病稳定。队列1和队列2的疾病进展率分别为15.5%和20.5%，队列1和队列2的中位缓解持续时间分别为6.4个月和5.6个月。
队列2中有1例患者达到完全缓解(CR)，并且根据RECIST 1.1标准，病变不可测量，而队列1中无患者达到CR。7.8%的FGFR2融合患者和15.9%的FGFR2突变或扩增患者未接受基线后评估。
根据研究作者的说法，激活的FGFRs显示出作为治疗靶点的前景，因为FGFR信号通路的失调与iCCA相关。据估计，10% ~ 16%的iCCA患者有FGFR2融合，4%的患者有突变和扩增，而较小的病例系列显示，发生率范围为8% ~ 13%。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
点击“阅读原文”，报名参加临床实验
源网页 http://weixin.100md.com
返回 国际肝胆资讯 返回首页 返回百拇医药