慢性乙肝无法治愈的现状即将迎来改变
2023/1/13 17:30:00 国际肝胆资讯
三位前沿领域的肝炎研究人员调查了近期慢性乙型肝炎的治疗方法。并在研究结尾高调宣布：20年来头一次，慢性乙肝的治愈即将到来。
随着过去几年乙型肝炎药物开发的激增，伦敦国王学院肝病学基金会肝脏研究所的研究人员最近发表了正在评估的治疗方法的全面概述。根据世界卫生组织2019年的一份报告，慢性乙型肝炎病毒感染仍然是全球公共卫生面临的最大威胁之一，全球有2.96亿慢性感染者。世界卫生组织估计，每年有150万人新感染。全世界估计每年有82万人死于乙型肝炎和相关并发症。
主要研究者Sandra Phillips，Ravi Jagatia和Shilpa Chokshi在他们的评论中指出，目前乙型肝炎疗法的目标是抑制病毒复制以减少肝损伤并提高患者生存率。随着肝炎研究的进展，慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功以及正在进行临床评估的有希望的化合物，为慢性乙型肝炎患者提供了新的更好的治疗方法的希望。
正在开发的乙型肝炎药物引入了许多针对多个靶点的新疗法，这些靶点显示出“深刻”的抗病毒特性，并使治疗目标更接近功能性治愈。研究者称新疗法的特性是持续性无病毒血症消失，肝炎表面抗原(HBsAg)持续丢失，有或没有血清转化为HBsAg抗体。他们说，功能性治愈与肝损伤的结束有关，并且与肝细胞癌风险的降低有关。
一些有前景的研究的概要
HBV生命周期和新的治疗靶点。DAA、HTT和cccDNA直接作用剂分别显示为橙色、红色和绿色。
新型直接作用抗病毒药物 (DAA)
直接作用抗病毒药物的临床试验正在进行中，这些药物可以靶向和破坏HBV生命周期的不同阶段。这些疗法最终目标是实现功能性治愈。即肝损伤得到解决，癌症风险降低到病毒清除的程度。
研究人员正在研究新型不同类别的核心蛋白变构调节剂，这些调节剂改变了受体对刺激物的反应。这些核心蛋白将单独使用或与其他药物结合使用。
宿主靶向治疗 (HTT)
与许多其他感染因子一样，HBV在其复制生命周期的几乎每一步都严重依赖细胞宿主因子。此外，不利的病毒-宿主相互作用是免疫逃逸和HBV持续存在的核心。因此，靶向HBV复制周期中涉及的宿主因子并激活具有抗HBV功能的宿主因子是潜在的有价值的治疗方法。
靶向HBV mRNA的疗法处于早期开发阶段。一种方法是通过降解mRNA或抑制其翻译来抑制所有五种HBV mRNA转录物，从而限制HBV蛋白的产生。宿主靶向疗法将作用于HBV复制周期中涉及的宿主因子，而不是直接作用于HBV。然而，该方法需要对毒性事件进行严格的测试。
最近发现的肝脏特异性胆汁酸转运蛋白作为HBV的宿主进入因子，为阻断和减少病毒传播开辟了另一条可能的途径。但由于它不会直接攻击或耗尽细胞核中的病毒，因此它很可能与其他疗法结合使用。称为亲环蛋白的宿主蛋白与HBV生命周期有关。抗病毒阻断亲环蛋白的作用已在体外和小鼠实验中得到证实。目前正在研究第二代亲环蛋白抑制剂。
基于免疫的疗法
从HBV感染的自然、自发解决中获得的经验表明，免疫系统固有和适应性臂的强大和协调反应的协调对于长期持久控制HBV感染至关重要。相反，CHB(慢性乙型肝炎)的进展源于功能失调和耗尽的抗病毒免疫应答。因此，利用免疫系统恢复受损的HBV特异性免疫为制定免疫调节治疗策略提供了基础
基于免疫学的CHB治疗策略。激动剂激活TLR7、TLR8、TLR8、RIG-1等病原体识别受体，可诱导肝细胞和巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞等先天免疫细胞分泌抗病毒细胞因子。免疫检查点阻断阻止了HBV特异性T细胞上表达的抑制性检查点与巨噬细胞、树突状细胞和肝细胞上的配体的参与。因此，HBV特异性T细胞的功能可以被恢复，从而产生抗病毒细胞因子，并对清除受感染的肝细胞产生潜在的细胞毒性反应。
直接靶向cccDNA
HBV cccDNA是HBV治愈的屏障。这种高度稳定的迷你染色体在肝细胞核内受到保护，并驱动病毒蛋白的连续转录。因此，靶向cccDNA的药物可以实现功能性和完全的治愈，旨在沉默或破坏cccDNA的治疗方法近年来获得了很大的关注。然而，靶向cccDNA仍然是一个重大挑战，在临床研发中缺少治疗靶点。
总结
该研究的结论是，鉴于HBV复制生命周期和其他因素的复杂性，治愈途径可能涉及联合疗法和具有特定作用模式的药物。好消息是，全球的制药公司正在共同努力寻找治疗HBV的方法。
“很明显，重大挑战仍然存在，”三位研究者总结道，“但20年来头一次，人们重新燃起了治愈CHB的希望。
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