不止PD-L1，盘点ICIs以外的肝细胞癌免疫疗法
2023/3/1 17:30:00 国际肝胆资讯
近年来，癌症免疫疗法取得了重大进展，由于其能够触发全身性和持久性的抗肿瘤作用，因此免疫疗法正逐渐代替传统疗法，成为晚期肝细胞癌的标准疗法。
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当前肝细胞癌的免疫疗法
FDA迄今已批准了七种免疫检查点抑制剂(ICI)，这些抑制剂靶向程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)或其配体程序性细胞死亡配体1(PD-L1)。
在Mbrave150研究中，与索拉非尼相比，ICIs阿替利珠单抗PD-L1相关疗效通过贝伐珠单抗VEGF介导的免疫抑制和促进肿瘤的T细胞浸润而增强，显著改善了不可切除肝细胞癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。后的HIMALAYA试验，度伐利尤单抗联合tremelimumab的CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂组合在与索拉非尼的对比中，将患者的死亡风险降低了22%。
肝细胞癌中的免疫检查点抑制剂
如今免疫疗法俨然代替索拉非尼和仑伐替尼成为晚期肝细胞癌的标准疗法。然而除了ICIs之外仍有一些其它免疫疗法策略正在探索，对于这类免疫疗法与目前肝细胞癌治疗相结合的进一步研究可能有助于更多的患者。其他免疫治疗方法，如嵌合抗原受体T细胞、过继性细胞疗法、定制细胞因子和癌症疫苗的研究也在如火如荼展开，并为HCC患者提供了新的希望。
目前肝细胞癌的四种免疫疗法
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过继性细胞疗法
过继性细胞疗法(ACT)是一种利用免疫细胞来对抗癌症的免疫疗法。与抗体或其他靶向药物相比，ACT可以在体内被刺激和复制，并具有持久的抗肿瘤作用。ACT的大部分效应细胞来自患者，是一种高度个性化的癌症疗法，通过扩大或基因改变的效应细胞可以识别和靶向肿瘤抗原。因此，ACT比化疗更具针对性。
2.1细胞因子诱导的杀伤细胞
IL-2、IFN-α和抗cd3单克隆抗体用于创建细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)。NK细胞、NKT细胞和ctl构成了CIK细胞(ctl)的大部分。CIK可以通过粘附分子溶解肿瘤细胞并识别肿瘤细胞，而不需要主要组织相容性复合体(MHC)的协助。当前，传统疗法和CIK细胞疗法经常被研究人员联合使用。多项结果表明CIK细胞联合TACE或热消融术对HCC患者是一种无害且有效的治疗方法。
2.2肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)包括treg、T细胞、NK细胞和B细胞，是实现肿瘤免疫反应的重要部分。由于TIL来源于手术肿瘤组织，可以检测多种抗原，因此它们比靶向某些抗原或突变的药物具有更强的肿瘤抑制作用。肝细胞癌中的TIL并不常见，从HCC肿瘤组织中分离TILs并在体外进行扩增是困难的。此外，只有少数HCC患者能够在淋巴细胞缺失后存活，这是TIL输注前的必要条件。
2.3嵌合抗原受体T细胞
ACT研究目前主要集中在嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗上，这是一种针对癌症的新型免疫疗法，其中T细胞经过基因改造以识别特定的TAA。FDA已批准靶向CD19和BCMA的CAR-T细胞用于多种血液淋巴瘤，CAR-T治疗肝脏恶性肿瘤目前正在开发中。传统T细胞具有依赖于MHC抗原提呈的T细胞受体(TCR)结构。CAR结构不依赖于MHC抗原提呈，避免了MHC分子的限制，解决了MHC下调导致的肿瘤免疫逃逸问题。迄今为止，越来越多的临床试验显示CAR-T细胞治疗实体瘤的有效性。一项评估CAR-T细胞在表达AFP的HCC患者中的安全性和性能的I期临床试验(NCT03349255)成功完成。因此，使用CAR-T细胞靶向细胞内抗原是治疗HCC的有效方法。
c-Met过表达可促进HCC的发展和进展，Jiang等人开发了同时靶向c-Met和PD-L1的CAR-T细胞，c-Met+ PD-L1+ HCC细胞具有明显的细胞毒性。NKG2DL配体与HCC一起存在于多种原发性恶性肿瘤中，Sun等人开发了新型的NKG2D-CAR-T细胞，可特异性靶向肝癌细胞上表达的NKG2DL。此外CD147、Mucin 1、EpCAM和CD133都被认为是HCC CAR-T治疗的潜在靶抗原。然而，上述靶点中的大多数都是TAAs，它在癌细胞和健康细胞中都低水平表达，导致正常组织中的靶向毒性和脱靶毒性。未来研究人员最重要的目标将是识别新的靶向抗原，提高CAR-T治疗HCC的有效性和安全性。
2.4 T细胞受体嵌合型T细胞
T细胞受体嵌合型T细胞(TCR-T)是通过外源TCRs基因改变T细胞来精确识别肿瘤抗原肽MHC复合物。所有肿瘤来源的蛋白质确实可以通过蛋白酶体分解并由MHC显示，允许TCR-T细胞靶向肿瘤表面和细胞内抗原。因此，与CAR-T疗法相比，TCR-T疗法应该更广泛地应用。HCV是导致HCC致病的重要病因，构建HCV特异性TCR-T细胞可能是治疗HCV相关HCC的有效技术。此外，HBV感染产生的一小部分HCC组织抑制了HBV基因的表达，这可能成为TCR-T的靶点。正如在CAR-T中的应用一样，AFP是另一种与HCC相关的TAA。来自HCC患者的AFP特异性TCR-T细胞目前正用于临床研究(NCT03132792)。
肝细胞癌中TCR-T和CAR-T细胞的示意图
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晚期HCC相关细胞因子
细胞因子是免疫系统的关键要素，在对癌症的免疫反应中至关重要。近年来，由于免疫系统具有识别和清除癌细胞的能力，人们对利用细胞因子治疗癌症很感兴趣IFN-α、IL-2等细胞因子被批准用于多个癌种。多种细胞因子和刺激物质与HCC患者疾病进展的可能性有关。
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肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是一种能促进对肿瘤抗原产生特定免疫反应的物质。免疫疫苗是最早应用于HCC的免疫治疗方法之一。与过过性细胞疗法和检查点抑制剂的研究相比，目前在HCC中进行此类肿瘤疫苗的临床试验的频率要低得多。这可能是因为以前很难确定合适的肿瘤抗原，但最近的技术进步允许大规模的并行DNA测序使这种疗法再次成为可能。
4.1DCs
DC是抗原呈递细胞，具有广泛的职责，包括TAAs的加工、呈递和吸收。同种异体DC构成了疫苗的很大一部分，因为它们提供抗原以及有效诱导T细胞激活所需的刺激。当前DC产出方式为从外周血中分离出DC，经过体外培养，GM-CSF等细胞因子激活，以产生引物DC用于回输。另一种策略是注射这种细胞，引起效应细胞的激活，引发肿瘤破裂级联，并引起更多的TAA分泌。在一项新发表的I期试验中，Ilixadencel(一种由GM-CSF和IL-4激活的促炎异体DC)经瘤内注射，17例患者或单独或联合索拉非尼接受了Ilixadencel。耐受性是主要目标。结果仅发生一例3级不良事件。在15例可评估患者中，73%的患者外周血中可见到增强的肿瘤特异性CD8T细胞，这至少表明了成功的免疫诱导反应。
4.2多肽疫苗
激发强大免疫反应的另一种选择是肽疫苗。然而，尽管免疫替代品取得了成功，但尚未产生临床结果。GPC-3和MRP3已显示出诱导T细胞应答率超过70%的功效，而其他taa如SSX-2、NY-ESO-1、hTERT和MAGE-A均诱导相当低的应答率。尽管在使用AFP的HCC试验中发现了大量TAAs。
4.3溶瘤细胞的病毒
溶瘤病毒的应用是肿瘤疫苗领域的最新发展。这些有治疗用途的病毒被靶向优先在癌细胞中复制。迄今为止，它们主要是通过肿瘤内注射引入的。改良的痘病毒JX-594仍然是HCC临床试验中主要的溶瘤病毒。作为一种免疫治疗药物，当它在30例患者的II期剂量寻找试验中获得与剂量相关的生存益处时，引起了相当大的兴趣。Pexa-Vec的全球随机、开放标签III期研究(JX-594;一种选择性靶向癌细胞的溶瘤牛痘病毒)目前正在招募晚期HCC患者进行索拉非尼和单独索拉非尼两组疫苗接种。学者们正兴奋地等待着联合组的结果。
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