β受体阻滞剂不会改变晚期肝细胞癌免疫治疗的结局
2023/3/7 17:30:00 国际肝胆资讯

    

     在肝硬化患者中，门静脉高压会增加肠道通透性、生态失调和肠道细菌移位，促进炎症状态，从而导致肝病进展和肝细胞癌(HCC)的发展。β受体阻滞剂，特别是非选择性β受体阻滞剂，是肝硬化和门静脉高压诱导静脉曲张患者的标准护理药物。它们已被证明通过减少肠道细菌过度生长，肠道通透性和细菌移位，调节门静脉高压相关的生理失调。此外，在临床前研究中，β受体阻滞剂可减少肿瘤细胞增殖、促炎细胞因子负荷和儿茶酚驱动的血管生成。一些临床研究表明，β受体阻滞剂的使用与肝硬化患者肝细胞癌的发病率降低有关。台湾一项研究发现，普萘洛尔在接受索拉非尼、局部区域治疗或放疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者中使用改善了总生存期(OS)。然而，在免疫治疗时代，关于β受体阻滞对晚期肝癌患者结局的影响的数据很少。

     近期，一篇新发表的研究 调查了可以介导门静脉高压的β受体阻滞剂是否能在接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的肝细胞癌患者中提供生存获益。

    

     研究方法

     研究人群包括2017年至2019年在北美(N = 247)、欧洲(N = 240)和亚洲(N = 91)的13家机构接受ICI治疗的578例接受全身ICI治疗的不可切除的HCC患者。

     回顾性收集患者的人口统计学和临床资料，包括BCLC分期、Child-Pugh分级、ECOG的表现状态、AFP水平、是否存在肝硬化、肝病的病因、ICI治疗的类型和持续时间、β受体阻滞剂使用的类型和指征、β受体阻滞剂使用的持续时间、随访和生命状态。基线数据在ICI开始时确定，治疗期间大约每9周使用CT或MRI通过疾病的放射学分期评估治疗反应。β受体阻滞剂被分为非选择性和心脏选择性，并使用标准剂量。评估了β受体阻滞剂使用的适应症，包括静脉曲张预防、心血管疾病和其他适应症。

     主要结局是评估β受体阻滞剂使用与OS之间的相关性。次要结局包括评估β受体阻滞剂对客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)的影响，以及任何级别的治疗相关不良事件(AEs)的发展。

     研究结果

     在中位随访30.8个月期间，共有541例患者可以评估ICI治疗的最佳放射学反应。CR 36例(6.7%)，PR 78例(14.4%)，SD 216例(39.9%)，ORR为21.1%，DCR为61.0%。

     336例患者(58%)发生了治疗相关的不良事件，但只有97例患者(17%)发生了3级及更高级别的不良事件。最常见的AE为疲劳(N = 127，22%)、皮肤毒性(N = 100，17%)和肝毒性(N = 96，17%)， 142例(25%)发生其他AE，如细胞减少、恶心、发烧或感染、神经病和电解质失衡。最常见的3级或更高级别AE为肝中毒(N = 33，6%)，其次是疲劳(N = 13，2.2%)和结肠炎(N = 13，2.2%)。

     总生存期

     单变量分析中，β受体阻滞剂使用与OS无显著相关性(HR 1.12， 95% CI 0.9 ~ 1.39)。非选择性β受体阻滞剂类型与OS也无显著相关性(HR 0.94， 95% CI 0.66 ~ 1.33)。与改善OS相关的变量包括CP A和ECOG 0。导致OS恶化的因素包括存在肿瘤性PVT和AFP > 400。多变量分析确定了相同的OS独立预测因子，包括CP A、PVT和AFP > 400，但不包括ECOG 0。在亚组分析中，β受体阻滞剂暴露对OS的影响不受多变量的影响。

    

     无进展生存期

     单变量分析未发现β受体阻滞剂暴露与PFS之间存在显著相关性(HR 1.02， 95% CI 0.83-1.26)。再次，非选择性使用β受体阻滞剂与PFS无相关性(HR 0.92， 95% CI 0.66-1.29)。在亚组分析中，肝硬化状态和CP级别对β受体阻滞剂暴露患者的PFS无显著影响。

     客观缓解率

     单变量分析显示，β受体阻滞剂使用与ORR也无显著相关(OR 0.84， 95% CI 0.54-1.31)。非选择性使用β受体阻滞剂对客观反应没有影响(OR 1.20， 95% 0.58-2.49)。对β受体阻滞剂对ORR影响的亚组分析显示，肝硬化或CP级别没有显著影响。

     不良事件

     β受体阻滞剂暴露与任何AE的发生无关(OR 1.38， 95% CI 0.96-1.97)。观察到β受体阻滞剂暴露对出血事件无统计学意义上的益处(OR 1.83， 95% CI 0.94-3.58)。

     总结

     在这项多中心国际观察性研究中，我们评估了β受体阻滞剂在接受ICI治疗的晚期HCC患者中的效果，发现β受体阻滞剂暴露与OS之间没有显著关联。β受体阻滞剂暴露与次要结局(包括PFS、ORR和不良事件的发展)之间没有观察到显著关联。

     尽管，既往有一些证据表明β受体阻滞剂的使用可能提高HCC患者的生存期。2006年至2015年，瑞典一项对2104名国家癌症登记处患者的研究发现，使用β受体阻滞剂，尤其是非选择性使用β受体阻滞剂，与较低的死亡率相关，但死亡率的获益似乎仅限于局限性疾病患者。同样，一项对36例接受手术切除或局部治疗的非转移性HCC患者的小型回顾性研究发现，使用β受体阻滞剂不能预测HCC复发，但与这些治愈性干预后的OS改善相关。如前所述，2000年至2013年，台湾一项对4680例不可切除和转移性HCC患者的全国性研究发现，普萘洛尔降低了HCC的死亡风险，但867例局部疾病患者的无复发生存期没有观察到显著差异。然而，同样值得注意的是，这些研究是在ICIs广泛用于晚期HCC的一线治疗之前进行的。

     这是第一个评估β受体阻滞剂在免疫疗法治疗HCC中的研究。由于IMbrave150试验改变了晚期HCC患者的治疗模式，因此开发预后生物标志物和了解常见伴随药物对治疗反应的影响变得更加重要。β受体阻滞剂的使用效果具有特殊的临床意义，因为许多HCC患者在基线时将β受体阻滞剂作为静脉曲张预防的标准护理，有时用于心血管适应症。在生物学上，β受体阻滞剂的作用已在临床前得到很好的描述，可以调节肿瘤微环境(TME)和对免疫治疗的反应，同时这些发现在临床环境中的验证也引发了广泛的关注。

     参考文献

     Wu YL, van Hyfte G, ?zbek U, et al. Outcomes of beta blocker use in advanced hepatocellular carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. Front Oncol. 2023;13:1128569. Published 2023 Feb 14. doi:10.3389/fonc.2023.1128569

     声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

     患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01

    

    

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