肝癌治愈性疗法：肝移植术治愈率高达70%，射频消融难以替代肝切除术
2023/3/15 17:31:00 国际肝胆资讯
早期诊断出的肝细胞癌(HCC)，可以成功接受肝切除术、肝移植或消融等“潜在治愈疗法”。“治愈”是指患有特定疾病的人群获得了与从未患过这种疾病的参考人群相同的预期寿命。通过统计模型，能够对三种潜在治愈疗法的实际治愈机会进行量化。
肝移植的优势是无可争议的，能提供高达75%的治愈机会[1]。然而，在像HCC这样的疾病中，由于成本、医疗设备限制和供体器官长期短缺，肝移植不能被认为是解决HCC这一巨大全球问题的实际解决方案。
另一方面，切除仅提供25%的治愈机会，很大部分原因是最初未被发现的肝内转移最终导致疾病复发[2]。然而，尽管有术后并发症和复发的风险，肝切除术仍被视为一线治疗。
局部消融治疗作为一种替代疗法已被越来越多的应用。消融对于小肿瘤(< 3cm)控制率高，并发症发生率低，这使得消融比切除更具成本效益。对于小肿瘤(< 3cm)，前瞻性对照试验中的生存分析似乎与切除所获得的生存分析相似[3]。此外，肝功能障碍程度越高，接受切除术的机会越低，因此更适合消融治疗。在这方面，治疗选择通常基于Child-Pugh评分和ALBI评分。
近期来自利物浦大学的研究团队开发了一种模型计算器用来预测消融后的治愈率，该成果发表在British Journal of Cancer上[4]。此前该团队已经成功开发了肝移植与肝切除术的预测模型计算器[1,2]。
肝癌治愈模型计算器，仅限医学专业人士参考(文末附在线计算器网址)
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研究设计
研究者访问了5个中心接受射频消融(RFA)或微波消融(MWA)治疗的1571例HCC患者的数据，并使用灵活的参数建模来确定疗效分数。然后将分析结果与之前的研究结果相结合，以开发一个适用于所有接受治愈性疗法的肝细胞癌患者的计算器。
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研究结果
研究人群由1571例来自东西方的5个中心接受RFA或MWA治疗的HCC患者组成。大多数患者接受射频消融治疗(86.2%)。只有少数接受MWA (13.8%)。几乎所有乙肝患者(98.3%)以及绝大多数丙肝患者(84.4%)在采用抗病毒治疗后被消融。
消融后的中位随访时间为4.7年，期间925例患者复发(58.9%)，629例死亡(40.0%)。中位DFS为1.3年，中位OS为5.0年。
总治愈率为18.3%，代表预计消融患者不复发的生存期比例与一般人群的生存期相等(即达到“统计治愈”)。然而，HCC的治愈需要10年时间才能达到90%的确定性。在整个队列中，接受消融术的患者的平均寿命减少了17.2年。
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消融术后治愈的决定因素
年龄、酒精和MWA对治愈效果无显著影响(p> 0.5)。另一方面，女性(p = 0.014)，以及丙型肝炎(p = 0.033)和乙型肝炎(p = 0.043)血清阴性患者表现出更高的治愈率。随着ALBI分级和肿瘤负担的增加，治愈概率降低(p = 0.001)。早期hcc的消融治愈率为30.9%。
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寿命损失年
为了充分了解预期寿命的损失，治愈概率需要与诊断时的年龄一起考虑。因此，老年患者的寿命损失年(YLLs)低于年轻患者(p = 0.001)。男性和女性有相似的YLLs (p = 0.144)，因为女性较高的治愈比例被她们诊断时的年龄所抵消。>70岁患者的中位YLL为8.8年(IQR: 7.0-10.2)，极早期患者的中位YLL为14.5年，HBV阴性患者的中位YLL为14.7年。
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治愈概率的综合评价
多变量灵活参数生存回归保留了性别、诊断年份、丙型肝炎、ALBI分级、肿瘤大小和数量作为治愈的独立预测因素。估计的治愈概率如图所示。第25百分位对应的治愈分数为11.9%，第75百分位对应的值为26.0%。
非常早期疾病和ALBI 1级患者实现治愈的可能性最高，在最近的时代(自2014年以来)高达39.8%。此外，在女性患者和/或没有丙型肝炎感染的患者中，对于ALBI为2级和存在轻微肿瘤负荷增大的患者，也观察到治愈概率为>26%。
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讨论
在HCC的治疗中，消融治疗要么作为手术的替代方案，要么作为肝移植的桥接疗法。目前的研究表明，在肿瘤最小、肝功能最好的HCC“理想候选者”中，RFA或MWA治疗的治愈率近40%，中位随访近4年的总生存率为50%。虽然治愈率令人鼓舞，但与HCC发展导致的生命损失相结合时却令人失望。本次研究中，潜在寿命损失年在肿瘤最大、肝功能最差的年轻患者中从17%上升到20%。因此，在指南的建议之外，消融的治愈概率非常低。
十多年来，关于消融或切除对不同的患者群体是最优的争论一直存在。对于那些非常早期的疾病，在成本效益方面，消融明显更胜一筹。然而，接受消融的患者中只有少数具有接受切除术或肝移植的资格。目前消融18.3%的治愈率估计似乎与以前的切除术后治愈率估计(约17%)相当。事实上，切除后治愈率的数据是基于60岁的队列，大多数是ALBI 1级的HBV，有单个结节，中位肿瘤大小为4.0 cm。将这些特征纳入本模型后，消融后的治愈估计为11.3%，估计YLLs为19.6。相反，将目前的病例组合特征应用于切除术后的先前建模，绝大多数患者将属于ERASL低风险复发类别，治愈概率为25.5%。
值得注意的是，消融后需要10年才能有90%的确定性声称HCC治愈，而切除后大约需要7.5年。在这两种情况下，治愈时间都比中位随访时间长，这表明手术或消融后复发的监测必须延长，因为这两种治疗方法都不能治愈潜在的肿瘤转移。从这个意义上说，肝移植是最佳解治疗方案。
而该研究团队之前的发现也证实了肝移植在三种治愈疗法中的优越性。高达75%的治愈率强调肝移植是HCC的真正治愈性疗法。肝移植可以将已经存在但无法检测到的转移性疾病移除。
总之，这篇研究对消融术治疗HCC进行了预测。结果强调，在指南的建议范围内，治愈的概率可达40%。在70岁以上的患者中YLL的量是最小的。本模型与肝切除和肝移植后的模型相结合，提供了一种综合治愈模型。
(该研究团队开发的治疗模型计算器，仅限医学专业人士参考：https://prediction-models.liverpool.ac.uk/curative)
参考文献：
[1] Pinna AD, Yang T, Mazzaferro V, De Carlis L, Zhou J, Roayaie S, et al. Liver transplantation and hepatic resection can achieve cure for hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2018;268:868–75.
[2] Cucchetti A, Zhong J, Berhane S, Toyoda H, Shi K, Tada T, et al. The chances of hepatic resection curing hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020;72:711–7.
[3] Doyle A, Gorgen A, Muaddi H, Aravinthan AD, Issachar A, Mironov O, et al. Outcomes of radiofrequency ablation as first-line therapy for hepatocellular carcinoma less than 3cm in potentially transplantable patients. J Hepatol. 2019;70:866–73.
[4] Cucchetti A, Elshaarawy O, Han G, et al. 'Potentially curative therapies' for hepatocellular carcinoma: how many patients can actually be cured? [published online ahead of print, 2023 Feb 17]. Br J Cancer. 2023;10.1038/s41416-023-02188-z. doi:10.1038/s41416-023-02188-z
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