多纳非尼三联方案达到肝癌转化，治疗四个月实现手术切除
2023/3/23 17:30:00 国际肝胆资讯
手术切除是早期肝细胞癌(HCC)患者的首选治疗方法，术后五年生存率较高。然而，对于不可切除的中晚期HCC目前尚无治愈性治疗策略。2008年，第一个用于晚期HCC的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉非尼获批上市，虽然患者的中位总生存期(mOS)较安慰剂延长约三个月，但生存获益仍然有限，且不良反应较大。2021年，新一代TKI药物多纳非尼的上市使得晚期HCC的治疗有了新的突破。多纳非尼一线治疗晚期HCC的关键性Ⅲ期临床研究(ZGDH3)结果显示，多纳非尼组主要研究终点mOS优于索拉非尼组(12.1个月vs 10.3个月)。多纳非尼是迄今为止在单药与索拉非尼头对头研究中，唯一获得优效的药物。多纳非尼是在索拉非尼的分子基础上，将一个吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺，该氘代化取代位点涉及药物氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多个代谢途径。经过氘代化的多纳非尼更稳定，活性药物血浆暴露量更高，半衰期更长，更强效抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成。同时多纳非尼在体内的代谢产物减少提高了安全性和耐受性。上市后仅半年，多纳非尼凭借优秀的临床表现，被纳入国家医保药品目录。
与此同时，随着免疫检查点抑制剂的兴起，肝细胞癌患者的治疗预后得到了极大改善。然而，由于肿瘤微环境与免疫反应之间的复杂关系，免疫检查点抑制剂单独使用效果有限。越来越多的证据表明，将免疫检查点抑制剂与小分子靶向药物联合使用可显著提高疗效。靶免联合治疗方案不断探索发展，目前已被应用于肝癌的转化治疗和术后辅助治疗。作为首个在总生存期上优于索拉非尼的肝癌一线靶向药物，多纳非尼联合PD-1转化治疗同样疗效显著。来自郑州大学第一附属医院肝胆胰外科的袁甲翔教授给大家分享了一个肝细胞癌患者接受多纳非尼+PD-1+TACE转化治疗后成功接受手术切除的案例。
专家简介
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患者基本情况
性别：男性。
年龄：66岁。
基本情况：患者诉5年前体检发现肝囊肿，无发热等不适，未予重视治疗。15天前患者自觉右上腹隐痛发作频繁，发现肝右叶占位，考虑为肝细胞癌。
患者治疗经过
2022年2月18日，患者接受首次介入治疗。
介入治疗：TACE(载药微球+洛铂+吡柔比星+碘油)、术后给与恩替卡韦抗病毒治疗。
2022年4月21日，患者开始接受多纳非尼+信迪利单抗治疗。至2022年5月24日，患者AFP与PIVKA-II 显著下降。患者继续接受多纳非尼治疗，至2022年6月24日，患者AFP与PIVKA-II下降到正常标准。血常规检查提示白细胞、血小板降低(WBC：2.01*109/L；PLT:50 *109/L)。经MDT讨论评估出血风险后继续给与多纳非尼+信迪利单抗治疗，并给与升高白细胞及血小板治疗。
2022年7月29日，患者于停药两周后再次检查，肿瘤指标保持稳定，白细胞、血小板仍然较低；CT显示肝占位较前略小，肿瘤占比显著缩小。但MRI提示肝左叶异常信号，考虑新发小肝细胞癌或转移。
实验室指标对比：
影像学对比：
2022年2月8日：
2022年7月29日：
肝体积及病灶体积对比：
治疗期间出现的介入相关不良事件包括白细胞减少、血小板减少。靶免治疗相关不良事件包括手足反应、皮疹。靶免治疗相关不良反应经过治疗后缓解，但白细胞、血小板始终保持在较低水平。
治疗相关不良事件：
手术治疗：
2022年8月8日，患者接受左肝病灶术中超声定位切除术、右肝病灶局部切除术。
术后病理：左肝诊断为肝细胞癌，Ⅱ级，粗梁型+假腺样型，MVI：M0，未见明确的肝被膜侵犯，选取肝切缘未见癌累及。右肝见大片坏死组织，考虑为肿瘤性坏死。
治疗总结：
本例患者通过多纳非尼+PD-1联合TACE治疗达到转化治疗目标后接受手术，右肝病灶大片坏死。术后MDT建议患者继续多纳非尼+PD-1单抗治疗，定期复查。
病例讨论
不可切除HCC患者通过转化治疗达到缩瘤降期的目的，以获得挽救性肝切除术或肝移植的机会，同时治疗还有助于减少癌细胞转移和门静脉血栓。
近年来,免疫检查点抑制剂联合靶向药物用于治疗晚期肝细胞癌已显示出较好的疗效,患者的中位生存期可显著提高至20个月左右，客观缓解率超过20%。靶免联合治疗比单药治疗具有更好的转化潜力,也为序贯外科根治性手术提供了可能。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)多纳非尼于2021年被批准用于晚期HCC的一线治疗。多纳非尼通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子(PDGF)活性，以及作用于Raf激酶以及下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。多纳非尼一线治疗晚期HCC的随机对照、多中心II/III期临床研究(ZGDH3)结果显示，多纳非尼组mOS达到12.1个月，显著优于索拉非尼组的10.3个月。多纳非尼是迄今为止在晚期HCC一线治疗领域，单药与索拉非尼头对头比较研究中，总生存期(OS)唯一取得优效的药物。
免疫检查点抑制剂(例如PD-1单抗)联合分子靶向药物对于HCC的疗效已得到临床研究及实践证实，靶免联合治疗显示出潜在协同作用。然而，何种靶免治疗组合具有更好的疗效及哪些人群是靶免治疗的最佳受益人群目前尚无临床研究证据指导。当前HCC治疗中一个重要的未满足的需求是确定最有效的免疫检查点抑制剂+分子靶向药物组合。
一项开放、多中心，探索多纳非尼+PD-1联合TACE用于不可切除的肝细胞癌疗效的临床研究(NCT04605185)结果显示：18例BCLC B期受试者ORR为77.8%，其中5例CR(27.8%)，9例PR(50%)。与单用介入治疗或药物治疗相比，联合治疗显示出较高的客观缓解率，且未提示新的安全性风险，具有良好的耐受性，为不可切除肝癌患者的治疗选择提供了实践基础。
本例患者在接受多纳非尼+PD-1联合TACE治疗后，成功实现转化并接受了根治性手术，术后半年复查无复发迹象。治疗开始时，患者肿瘤体积较大，不适宜手术，且肿瘤血供丰富，首次介入治疗效果不理想。在接受多纳非尼+PD-1单抗联合TACE治疗三个月后，肿瘤体积明显缩小，病灶大部分坏死。对于中晚期不可手术肝癌患者，综合考虑患者的疾病特点、身体状况和现有的研究数据，可以选择多纳非尼+PD-1联合TACE的综合治疗模式，从而达到转化和手术切除的目的。
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患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
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