双免+抗血管III期研究正在开展，旨在进一步提高晚期肝癌的生存期与缓解率
2023/4/23 17:30:00 国际肝胆资讯
TRIPLET-HCC(NCT05665348)是一项多中心、随机且开放标签的II-III期试验，旨通过在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的基础上加入伊匹木单抗(抗CTLA-4)，与二联组对比评估三联组合的有效性和安全性。II期的主要目标是三联组的客观反应率，以及III期三联组与二联组的OS。II期和III期共有的次要终点是无进展生存期、客观缓解率、耐受性和生活质量的比较。
研究设计
研究随机分为两组，包括阿替利珠单抗+贝伐珠单抗双联组与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+伊匹木单抗三联组。这项试验由法国癌症消化协会(FFCD)资助和协调。隶属于PRODIGE集团的法国中心，以及与FFCD集团合作的其他欧洲中心，都可以参与这项研究。主要纳入标准为年龄≥18岁、组织学证实为HCC、符合一线系统治疗条件、体能状态评分≤1和Child-PughA评分的患者。
对患者进行随机化(1:1比例)，并根据以下因素进行分层：(1)治疗中心；(2)WHO体能状态评分标准0对1；(3)存在大血管浸润(MIV)或肝外扩散(EHS)与不存在；(4)甲胎蛋白水平<400ng/ml和≥400ng/ml。这项研究于2023年1月在法国和比利时约50个医疗中心开放，计划于2025年底结束招募。
治疗和随访
符合条件的患者将被随机分配到实验三联组，第一个周期伊匹木单抗4mg/kg+阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg，持续2年；或对照双组(阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg，持续2年)接受治疗。三周一个重复治疗周期，最长治疗时间为2年(即35个周期)。
在没有≥2级不良反应的情况下，将持续治疗。如果需要停止免疫治疗，也应停止贝伐珠单抗并转入下一个周期。如果停用贝伐珠单抗，将继续按照方案进行免疫治疗。在连续停药三个周期的情况下，方案治疗将停止，患者将根据研究人员的决定在TRIPLET-HCC方案之外接受治疗。
不良反应
毒性将根据国家癌症研究所-不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE v4.0)量表进行评估。免疫相关不良事件(irAE)可能在第一次给药后不久或最后一次给药后几个月内发生，并可能同时影响多个身体系统。根据irAE的严重程度，需要暂时或永久停用免疫药物，并给予皮质类固醇。此外，还将监测贝伐珠单抗的特异性毒性。
目标和评估
第二阶段的主要目标是根据RECIST v1.1标准，评估两个治疗组在前24周(9个周期)内具有最佳客观反应(完全反应或部分反应)的患者百分比。如果放射学进展发生在这24周内，则有必要在4周后通过另一次成像进行确认，然后再考虑停止研究治疗。
III期的主要目的是比较三联组和二联组的中位总生存期(OS)。第二阶段的患者将被纳入第三阶段。
第二阶段和第三阶段共同的次要目标是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、目标反应时间(TTR)、反应持续时间(DOR)、进展时间(TTP)、PS评分>2，治疗耐受性、因不良反应导致的试验停药率、生活质量评分。
统计分析
II期的临床研究假设：H0(原假设)，前24周内三联组的ORR为25%被认为是不够的；H1(备选假设)，三联组的ORR≥35%，每组需要102名可评估的患者。考虑到10%的不可评估或失访患者，每个治疗组将包括113名患者(总共226名患者)。
III期的临床假设是：H0，OS组之间没有差异；H1，三联组OS显著高于二联组，且预计OS差异为6个月(二联组19个月，三联组25.1个月)，HR=0.75。根据36个月的纳入期和24个月的随访，将需要546名患者。考虑到5%的退出率，总共574名患者将被随机分配(每组287名患者)。
第二阶段的患者将被纳入第三阶段。计划进行中期分析，以提供有效性(拒绝H0)或无效性(接受H0)的早期证据。p值将根据观察到的实际事件数使用O’Brien -Fleming函数计算。对于主要疗效终点，将计算90%的双侧置信区间，将使用Kaplan-Meier方法进行生存分析。
对于第三阶段，将使用Log-Rank对两组进行比较。将使用Cox模型计算HR。对于第三阶段，将使用t检验或Wilcoxon检验(取决于变量的分布)对计量资料进行比较，使用卡方检验或Fischer检验对计数资料进行比较。
辅助研究
辅助研究的目的是确定研究影响ORR、PFS和OS的预测因素和预后因素：
肿瘤和非肿瘤的肝组织；
循环蛋白生物标志物；
循环肿瘤DNA；
循环免疫细胞的免疫表型；
循环miRNA谱；
白细胞DNA；
从所有患者身上前瞻性地收集粪便样本中的微生物群，以便进行微生物群分析；
放射辅助研究；
社会辅助研究。
为什么需要三联疗法？
肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的癌症之一，诊断往往较晚，而肿瘤负担大，在肝脏内多发病灶，可能在门静脉或肝静脉内延伸，或远处转移扩散。由于HCC患者的病史中肿瘤复发的风险很高，即使最初通过手术治疗或放射性消融等治疗方案进行治疗，许多患者最终仍需面对系统治疗。细胞毒性化疗和激素治疗在III期试验中从未显示出任何疗效。
索拉非尼是第一种对HCC患者预后有显著疗效的全身治疗方法，它是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有抗血管生成和抗增殖的作用。然而，索拉非尼是一种姑息性治疗，其客观缓解率(ORR)低，很少有实质性的分期下降，缺少长期生存者，也没有后续康复的可能。一些其他TKI，如瑞格非尼或卡博替尼，在二线治疗中被证实与索拉非尼具有相同疗效。与其他TKI相比，仑伐替尼在总生存期方面表现出非劣效性，其ORR相较索拉非尼更高(仑伐替尼的总体缓解率24%，索拉非尼7%)，分期明显下降，但仍然被视作姑息性治疗。
基于免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫肿瘤学(IO)彻底改变了晚期HCC的系统治疗模式。事实上，除了增加中位OS外，基于IO的组合还能够显著增加ORR，从而使HCC肿瘤缩小，实现长期生存，甚至使其中一些患者康复。ICI靶向PD-1/PD-L1的免疫单一疗法(即纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)，它们不能显著改善中位OS，但可以使产生免疫反应的患者长期存活。
在III期研究中，一些免疫组合对HCC患者的预后显示出显著的疗效。第一种是阿替利珠单抗(PD-L1抑制剂)+贝伐珠单抗(VEGF抑制剂)的组合，贝伐珠单抗能在肿瘤抗血管生成和肿瘤微环境的免疫抑制作用中发挥自己的作用，得益于IMbrave-150试验，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成为HCC一线系统治疗的金标准。
在III期试验中，对HCC患者的预后有显著益处的第二种免疫组合是在HIMALAYA试验中，度伐利尤单抗(PD-L1抑制剂)与Tremelimumab(CTLA-4抑制剂)的组合。这种组合可以启动免疫反应，并增强CD8+T淋巴细胞的抗肿瘤活性。
然而无论哪种疗法，中位总生存期仍低于20个月，只有部分患者能达到长期生存。在目前的TRIPLET-HCC研究中，目标是通过在标准阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗中添加伊匹木单抗(CTLA-4抑制剂)来改善基于免疫疗法的HCC组合。TRIPLET-HCC的目的是评估抗PD-L1+抗CTLA-4+抗VEGF之间的潜在协同作用，以达到更高的ORR，并随后在一线系统治疗中改善患者的OS。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
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