肝癌免疫治疗后进展，结局竟然完全缓解？
2023/4/24 17:30:00 国际肝胆资讯
阿替利珠单抗加贝伐珠单抗是肝细胞癌(HCC)的首个免疫疗法，在目前的指南中，它被推荐为不可切除HCC患者的一线系统疗法。近日一份报告展示了一例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗后出现进展的HCC病例，在继续治疗后达到完全缓解(CR)[1]。
一些接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的患者在肿瘤负荷(癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量)增加或出现新的病变后，表现出一种少见的肿瘤反应模式；这种现象被称为“假进展”。尽管治疗取得了效果，但根据常规反应标准，这类病例却被归类为进展性疾病，这容易误导医生放弃现有治疗而选择替代治疗方案。因此区分假进展和真正的进展成为了免疫治疗中的一个难题。
患者治疗经过
一名56岁男性被诊断为双肝叶多发性HCC。根据BCLC临床肝癌分类，考虑为是不可切除的中期肝细胞癌。患者乙肝表面抗原检测呈阴性。3年前，患者使用格卡瑞韦/哌仑他韦抗病毒治疗慢性丙型肝炎，并获得了长期的病毒学缓解。此外，患者有酗酒史，虽然患者接受过戒酒治疗并减少了饮酒量，但他的酒精摄入量仍然很高(约43-65 g/天)。
在体格检查中，患者身高170.5厘米，体重62.5公斤，体重指数为21.5。PIVKA-II诱导的AFP和蛋白水平分别为58.4 ng/mL和1046 mAU/mL。在肝脏储备方面，Child-Pugh分级为A级，白蛋白-胆红素评分为3.46。腹部CT显示在肝的两叶有多个肝细胞癌。未见肝外转移及大血管侵犯。
免疫治疗后肝癌进展
患者首先接受经动脉化疗栓塞术(TACE)治疗，腹部血管造影显示在2/3、3、4、5、7和8节段至少有7个hcc病灶；对这些病变进行了TACE检查。然而，TACE术后2个月的CT扫描显示肝脏内有多个残留病变。因此，在TACE术后4个月，开始使用阿替利珠单抗(每日1200mg)加贝伐珠单抗(1.5 mg/kg)治疗作为一线治疗。第三疗程阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后，CT扫描显示肝脏病变生长，根据实体肿瘤反应评估标准1.1版，提示疾病进展(PD)。血清AFP和PIVKA-II水平也分别升高到76.9 ng/mL和1325 mAU/mL。
等待TACE期间实验室指标降低
计划再次进行TACE治疗，患者等待住院期间维持阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗。在使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的第四个疗程中，血清AFP和PIVKA-II水平分别显著降低至7.7 ng/mL和50 mAU/mL。此时，血清促甲状腺激素水平升高至19.670 μIU/ mL，游离甲状腺素水平降低至0.75 ng/dL。根据不良事件通用术语标准5.0版，患者被诊断为2级甲状腺功能减退，并开始使用左旋甲状腺素。
继续免疫治疗后实现CR
五个疗程后1周进行磁共振成像，显示肝内病变明显缩小，提示部分反应(PR)。之后继续使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗进行治疗。随后，肿瘤标志物保持在正常范围内，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗第8疗程和第11疗程后的CT扫描均未发现明显病变。他被判定有完全缓解(CR)，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的管理被停止。患者目前仍在严格随访中。
这是一例展在不可切除的HCC免疫治疗中使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗出现的罕见的假进展。开始阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的首次CT扫描显示肿瘤生长，肿瘤标志物增加。然而，继续使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗导致了完全缓解，之后患者停止用药。这是HCC中假进展后的一次完全缓解的案例。
病例讨论
近年来，HCC的系统治疗取得了巨大的进展，使用ICIs的免疫治疗俨然成为未来HCC系统治疗的焦点。假进展是一种肿瘤发生进展的表象，其特征是开始免疫治疗后原发肿瘤大小最初增加或出现新的病变，随后肿瘤负荷减少[2]。然而不同研究对假进展的防御不同，还没有普遍接受的防御。虽然认为假进展的主要机制是免疫细胞(如CD4+或CD8+ T细胞和巨噬细胞)膨胀、肿瘤坏死、出血和水肿，但确切机制尚不完全清楚。
在临床试验中，接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的各种癌症类型中，黑色素瘤的假进展发生率为4.6-8.3%，非小细胞肺癌为1.8-6.9%，肾细胞癌为4.9-7.1%。最近的一项荟萃分析报告，假进展的总发生率为6%至小于10%[3]。HCC的假性进展的4例报道中，2例在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后出现假性进展。在报告的病例中，早在治疗开始后1.5-4.5个月就发生了假性进展，同时血清肿瘤标志物水平升高。在所有报告的病例中都获得了治疗缓解。与这些报告的病例类似，本病例在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗开始后约3个月出现假进展，随着AFP和PIVKA-II的增加。虽然在假性进展中肿瘤标记物增加的确切机制尚不清楚，但它可能会刺激肿瘤的持续生长，直到产生适当的免疫反应。
找到假进展的标志物是免疫治疗中的一个大难题。以往的一项研究报道，在接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者中，减少循环肿瘤DNA(ctDNA)可以准确地区分假进展和真正的疾病进展[4]。另外，Sanmamed等人报道，在3例经历假进展的患者(2例非小细胞肺癌和1例膀胱尿路上皮癌患者)中，IL-8水平的变化正确地重现了真实反应[5]。这些研究表明ctDNA和血清IL-8水平有可能作为真实肿瘤反应的生物标志物，有助于区分假进展和真实进展。然而目前还没有建立关于假进展的预测标志物，需要对HCC进行进一步的研究。
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参考文献
1.Odagiri N, Tamori A, Kotani K, et al. A case of hepatocellular carcinoma with "pseudoprogression" followed by complete response to atezolizumab plus bevacizumab [published online ahead of print, 2023 Feb 5]. Clin J Gastroenterol. 2023;10.1007/s12328-023-01761-6.
2.Ippolito D, Maino C, Ragusi M, et al. Immune response evaluation criteria in solid tumors for assessment of atypical responses after immunotherapy. World J Clin Oncol. 2021;12:323–34.
3.Hales RK, Banchereau J, Ribas A, et al. Assessing oncologic beneft in clinical trials of immunotherapy agents. Ann Oncol. 2010;21:1944–51.
4.Lee JH, Long GV, Menzies AM, et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti-programmed cell death 1 antibodies. JAMA Oncol. 2018;4:717–21.
5.Sanmamed MF, Perez-Gracia JL, Schalper KA, et al. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol. 2017;28:1988–95.
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