抑酸新秀：升级版P-CAB,你GET到了吗？
2023/3/10 18:00:00 消化界

    

     酸相关疾病ADR主要包含胃十二指肠溃疡病(PU) 、胃食管反流病(GERD)、应激性溃疡、卓艾综合征及一部分慢性胃炎和功能性消化不良(FD)¹。2003年的国外一项队列研究证实²，慢性酸相关疾病的患病率为2.3%，其中GERD占59%，消化不良占35%，PU占5.5%。另一项研究证实³，GERD和PU的医疗护理成本在ARD中已达77.4%。庞大的患病人群造成沉重的医疗负担。

     胃酸的分泌过程

     GERD、PU和其他酸相关疾病致病的主要先决条件是胃酸⁴，因此降酸在GERD和PU的治疗中起着主导作用。胃酸是由胃的壁细胞分泌，具体如图1。食物等刺激导致位于壁细胞基底外侧膜的组胺、乙酰胆碱或胃泌素的受体(分别对应H2、M3和CCK2受体)激活，从而启动信号转导通路，汇聚于酸分泌的最后一步—H⁺/K⁺-ATP酶的激活⁵。

    

    

     图1 酸分泌的机制图

     降酸药物分类

     从药理学上讲，抗酸剂和抑酸剂都可以用于降低胃酸作用。抗酸剂主要以氢氧化铝为主，通过降低胃内酸度，从而降低胃蛋白酶活性，减弱胃液消化作用的药物，为弱碱性，口服后能直接中和胃酸，减轻或消除其对溃疡面的刺激和腐蚀作用⁶。因此，2020年中国胃食管反流病专家共识仅推荐抗酸剂用于快速缓解反流症的对症治疗⁷。

     抑酸药通过干预胃酸的分泌过程实现胃酸分泌的抑制⁸。目前的抑酸治疗药物主要包括H2受体拮抗剂(H2RA)、质子泵抑制剂(PPI)和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)⁷。

    

     H2RA的抑酸机制：

     从肠嗜铬细胞(ECL)释放的组胺与H2受体结合，H2受体与细胞内增加的3,5-环磷酸腺苷(cAMP)结合，cAMP激活壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶。H2RA竞争性地阻断壁细胞上的H2受体，从而阻断组胺驱动的酸分泌和胃泌素引起的酸分泌⁸。H2RA对酸分泌的抑制局限性在于可以通过胃泌素或乙酰胆碱受体对食物诱导的酸分泌刺激来克服⁵。

    

     PPI的抑酸机制：

     H+/K+-ATP酶存在活化和静息状态。壁细胞受到进食刺激时，不活跃的壁细胞和其中的H⁺/K⁺-ATP酶被激活，活化的质子泵能够到达细胞表面⁹。PPI吸收入血后，在血液中性环境中不会发生质子化。经血液循环进入胃壁细胞中，通过扩散进入细胞外小管，迅速质子化，并失去膜通透性，造成局部的聚集，在该空间内，PPI经历酸催化转化为活性物质次磺酸，进一步转换为亲硫亚磺酰胺，亲硫亚磺酰胺共价H+/K+-ATP酶形成二硫化物加合物，从而引起活化的H+/K+-ATP酶的不可逆抑制¹⁰。PPI的局限性主要包括:仅激活活化的H+/K+-ATP酶，静息状态下可以逃避抑制。酸性条件下不稳定，且需要酸活化，餐前服用等机制的特点限制了PPI的抑酸作用11。

    

     P-CABs的抑酸机制：

     当壁细胞处于静息状态时，K+在微管泡中的浓度较低，其膜不透水，因此酶不能被激活并运输H+。刺激(如组胺)导致微管泡元件与细胞顶端膜融合，该酶暴露于含K+的腔液中，并可以开始将H+交换为K+。H+/K+-ATP酶存在E1和E2构象，K+调节这两种构象的周期改变干预胃酸的分泌¹²。P-CABs通过离子结合抑制H+/ K+- ATP酶，从而阻止其被K+激活¹³，P-CABs开启了抑酸新时代。

     表1 PPI与P-CAB机制对比

    

     盐酸凯普拉生片(商品名：倍稳^?)：升级版P-CAB

     盐酸凯普拉生片(商品名：倍稳^?)是一种新型P-CAB ，属于可逆性质子泵抑制剂¹⁸。它不需要被活化，呈亲脂性和弱碱性，酸性条件下迅速质子化，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制H⁺/ K⁺- ATP酶的结合，终止胃酸的分泌，从而快速发挥持久的抑制胃酸分泌作用¹⁹。有临床前研究显示，口服盐酸凯普拉生片(商品名：倍稳^?)后的血药浓度检测，发现药物吸收迅速，达峰时间约为 0.5-1h。此外，盐酸凯普拉生片(商品名：倍稳^?)是在伏诺拉生结构基础上将吡啶改成带醚链的苯环²⁰。同一剂量下，盐酸凯普拉生片(商品名：倍稳^?)在胃分布较多，抑酸率更高¹⁹。

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