溃疡性结肠炎
2024/4/1 消化界
引言
“消化前沿”专栏是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《消化界》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理消化病领域的研究进展，每月(最后一周)挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。今天为您带来第8期内容：溃疡性结肠炎。
文章简述
溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病，可导致多种慢性并发症，严重影响患者的生活质量。溃疡性结肠炎患者可能出现炎症向近端结肠蔓延，直至引起全结肠炎或结肠结构和功能改变，导致患者生活质量下降，甚至残疾。在过去的10年中，可选择的治疗方案大幅增加，包括生物制剂【如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、维得利珠单抗和乌司奴单抗】和小分子药物【如Janus激酶(JAK)抑制剂和鞘氨醇-1受体调节剂】。新疗法的出现使得我们产生了对溃疡性结肠炎治疗的更高目标，包括临床缓解和内镜缓解，并且将组织学愈合设定为最终治疗目标。一旦采取治疗，则建议严格监测患者，并在未达到治疗目标时快速升级治疗策略。尽管当前已取得较多进展，但在临床试验中，诱导期缓解率仍未超过20%-30%，在现实生活中，诱导期缓解率也未超过30%-60%。因此，一部分药物难治性溃疡性结肠炎患者仍需要手术治疗(Burisch J, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8: 458-92)。
《Lancet》杂志于2023年8月发表了一篇题为《溃疡性结肠炎》的综述，在此我们选取了有关溃疡性结肠炎的最新药物治疗策略加以摘译。
文章在PubMed、MEDLINE、Embase和Cochrane Central数据库中检索了2023年3月1日以前发表的相关文献。检索策略式为“ulcerative colitis” and “inflammatory bowel disease” with “epidemiology”, “pathophysiology”, “diagnosis”, “genetics”, “diagnosis”, “endoscopy”, “therapy”, “surveillance”, “monitoring”, and “complications”；此外，检索了纳入文献的参考文献以确定其他研究。批判性回顾相关文章和摘要。优先考虑过去5年发表的论文、随机安慰剂对照试验和荟萃分析。
重要研究结果分析及其临床意义
Analysis of important research results and their clinical significance
一.轻-中度溃疡性肠炎的药物治疗
(图源自文献)
对于轻至中度溃疡性结肠炎的患者，推荐用于诱导和维持缓解的一线疗法是美沙拉嗪，可使用栓剂、灌肠剂、泡沫剂或口服制剂(片剂或颗粒剂)，不同制剂之间的疗效和安全性无差异。
对于轻至中度活动性溃疡性直肠炎的患者，应接受直肠局部美沙拉嗪栓剂、泡沫剂或灌肠剂治疗，其疗效优于口服美沙拉嗪制剂(Pimpo MT, et al. J Crohn’s Colitis 2010; 4: 102-05；Harris MS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 996-1009；van Bodegraven AA, et al. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 327-32)，对于重视口服给药便利性的患者，可合理使用美沙拉嗪口服制剂(Ko CW, et al. Gastroenterology 2019; 156: 748-64)。对于炎症局限于直肠的患者，局部和口服美沙拉嗪的联合治疗可预防炎症向近端结肠蔓延(Pica R, et al. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 731-36)。然而，用于维持缓解时，单独使用局部美沙拉嗪治疗与局部联合口服美沙拉嗪治疗同样有效(Choi YS, et al. J Gastroenterol Hepatol 2018; 33: 1200-06)。
对于轻至中度活动性左侧或广泛型溃疡性结肠炎患者，应接受美沙拉嗪口服联合美沙拉嗪灌肠，这比单独口服或单独局部使用美沙拉嗪更有效(Safdi M, et al. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1867-71)，联合治疗的理想持续时间为4周(Paoluzi P, et al. Dig Liver Dis 2002; 34: 787-93)。对于维持治疗，联合口服和局部使用美沙拉嗪达到缓解的患者，应继续口服美沙拉嗪(Raine T, et al. J Crohn’s Colitis 2022; 16: 2-17；Rubin DT, et al. Am J Gastroenterol 2019; 114: 384-413)。美沙拉嗪直肠局部给药是治疗左侧溃疡性结肠炎的替代方案(Marshall JK, et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD004118)。每日口服美沙拉嗪联合局部给药可用于复发风险高或单纯口服美沙拉嗪后复发的患者(d’Albasio G, et al. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1143-47；Yokoyama H, et al. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1115-20)。另一种选择是，对于远端溃疡性结肠炎的患者，可使用能向远端结肠提供高浓度美沙拉嗪的制剂，例如较新的美沙拉嗪颗粒制剂(Leifeld L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1115-22)和MMX美沙拉嗪【采用(Multi Matrix System)技术，使药物在结肠中释放的高浓度美沙拉嗪片剂】(Sandborn WJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 205-15)，这些制剂可能优于传统的回肠释放型美沙拉嗪。
对于美沙拉嗪治疗无应答的患者，无论疾病程度如何，均应给予皮质类固醇。具体来说，对于单用美沙拉嗪治疗未达到缓解的直肠或左侧溃疡性结肠炎患者，虽然局部外用美沙拉嗪比单独外用类固醇更有效(Marshall JK, et al. Gut 1997; 40: 775-81)，但联合外用美沙拉嗪(2g/d)和二丙酸倍氯米松(3mg/d)可达到比单独使用其中任一种药物更好的临床、内镜和组织学改善(Mulder CJ, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 549-53)；对于单用美沙拉嗪治疗无应答的轻至中度溃疡性结肠炎患者，需口服皮质类固醇来诱导缓解(Raine T, et al. J Crohn’s Colitis 2022; 16: 2-17)。如果使用皮质类固醇达到缓解，则对于新诊断或未接受过美沙拉嗪治疗的轻度溃疡性结肠炎患者，可考虑使用美沙拉嗪维持治疗。
然而，对于存在预后不良因素(如发病年龄小、广泛结肠炎和深溃疡)、在一年内需要两个或两个以上疗程的类固醇治疗、或不能逐渐减少类固醇剂量的患者，应按照中至重度溃疡性结肠炎患者的用药方案进行治疗(不再仅仅按照轻至中度溃疡性结肠炎患者的用药方案进行治疗)(Bressler B, et al. Gastroenterology 2015; 148: 1035-58)。
二.中-重度溃疡性结肠炎的药物治疗
(图源自文献)
根据Mayo Clinic评分、Truelove和Witt’s的标准，中至重度溃疡性结肠炎定义为每日排便超过4~6次、中至重度直肠出血、全身症状和高炎症负荷(Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987; 317: 1625-29；Truelove SC, et al. BMJ 1955; 2: 1041-48)。20世纪60年代的两项标志性研究表明，系统口服皮质类固醇疗效优于柳氮磺吡啶，故其可作为中至重度溃疡性结肠炎患者的一线诱导治疗方案(Lennard-Jones JE, et al. Gut 1960; 1: 217-22；Truelove SC, et al. BMJ 1962; 2: 1708-11)。
中至重度溃疡性结肠炎患者的维持治疗依赖于免疫抑制剂(硫嘌呤类)、生物制剂(如TNF拮抗剂、抗整合素、抗白介素-12和抗白介素-23)和小分子药物(如JAK抑制剂和鞘氨醇-1受体调节剂)。对于类固醇依赖的中重度患者，可使用硫嘌呤类药物(硫唑嘌呤或巯嘌呤)以维持缓解(Raine T, et al. J Crohn’s Colitis 2022; 16: 2-17；Feuerstein JD, et al. Gastroenterology 2020; 158: 1450-61)。几项研究表明，甲氨蝶呤与安慰剂相比缺乏疗效，因此不推荐将甲氨蝶呤用于溃疡性结肠炎的维持缓解治疗(Oren R, et al. Gastroenterology 1996; 110: 1416-21；Carbonnel F, et al. Gastroenterology 2016; 150: 380-88；Herfarth H, et al. Gastroenterology 2018; 155: 1098-108)。
关于TNF拮抗剂，英夫利西单抗(最初2次静脉输入，随后静脉或皮下维持)、阿达木单抗和戈利木单抗(皮下)已被证明可诱导和维持中至重度溃疡性结肠炎的缓解(Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005; 353: 2462-76；Reinisch W, et al. Gut 2011; 60: 780-87；Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012; 142: 257-65；Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2014; 146: 85-95；Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2014; 146: 96-109.e1；Schreiber S, et al. Gastroenterology 2021; 160: 2340-53)。2013年，抗整合素获得批准，其用于治疗溃疡性结肠炎时，可皮下维持治疗(Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2020; 158: 562-72)。2019年，乌司奴单抗获批用于治疗中至重度活动性溃疡性结肠炎，患者最初接受静脉输注，之后接受皮下维持治疗(Sands BE, et al. N Engl J Med 2019; 381: 1201-14)。2023年，米吉珠单抗在欧洲获批用于治疗溃疡性结肠炎，患者最初接受3次静脉输注，之后接受皮下维持治疗(D’Haens G, et al. N Engl J Med 2023; 388: 2444-55)。
根据UC-SUCCESS试验，推荐英夫利西单抗与硫嘌呤联合治疗。加用免疫抑制剂可改善生物制剂治疗的药物代谢动力，因此，美国指南建议联合使用所有生物制剂，特别是对于药物代谢不良的患者(如疾病较严重、炎症负荷增加、白蛋白低和体重指数高)(Feuerstein JD, et al. Gastroenterology 2020; 158: 1450-61)。2018年，口服托法替布作为首个口服小分子药物获得批准，无论患者之前是否接受过TNF抑制剂治疗，托法替布每天口服2次均有效(Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2017; 376: 1723-36)。随后，2021年，非戈替尼获得批准；2022年，乌帕替尼获得批准，以上二者每天给药1次。欧洲药品管理局药物警惕风险评估委员会(PRAC)建议，对于65岁以上、有较高心血管疾病风险、吸烟或有长时间吸烟史和有较高癌症风险的患者，只有在没有合适的替代治疗方案时，才可以使用JAK抑制剂。PRAC还建议，对于有静脉血栓栓塞危险因素的患者(上述因素除外)，应慎用JAK抑制剂，减少剂量。
最后，2021年，首个口服鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂-奥扎莫德获得批准(Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021; 385: 1280-91)，用法为每日给药1次，有7日的剂量递增期，旨在将给药后数小时内发生心动过缓的风险降至最低。
对于可能重叠其他免疫介导的炎症性疾病的难治性炎症性肠病患者，联合使用靶向疗法(双重生物疗法或小分子联合生物疗法)也有效，且无任何主要不良事件。然而，相关研究属于观察性研究，因此证据等级尚不确定(Alayo QA, et al. Crohns Colitis 360 2022; 4: otac002；Guillo L, et al. Dig Liver Dis 2023; 55: 61-68)。
三、急性重症溃疡性结肠炎的药物治疗
由于急性重症溃疡性结肠炎患者有着较高的发病率和死亡率(约1%)，而且有合并症或年龄大于60岁的患者发病率和死亡率更高，因此，他们均应住院接受强化治疗(Lynch RW, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 935-45)。患者最初应静脉给予每日40~60mg剂量的甲泼尼龙，或每日3~4次100mg氢化可的松治疗；所有患者均应接受足量的静脉补液，并使用低分子肝素预防血栓形成；电解质紊乱和贫血应及时予以纠正；应在治疗第3日评估对静脉注射皮质类固醇的应答；对于无应答者，可以尝试环孢素或英夫利西单抗，二者同样有效(Laharie D, et al. Lancet 2012; 380: 1909-15；Williams JG, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1: 15-24)；若治疗4~7天后无改善，则建议行结肠切除术。
总结和展望
虽然溃疡性结肠炎的治疗方案正在扩大，但仍有10-20%的患者需行结直肠切除手术，打破这一难治性疾病的治疗天花板的关键可能是精准、个性化治疗的结合。
译文作者：
曹荣蓉，北部战区总医院消化内科，主治医师、硕士。
译文作者：
《消化前沿》专栏发起人及校审：
祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师。中国科协十大代表。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员、微创介入协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任多本英文期刊的编委及学术编辑。2016年全军优秀博士论文获得者。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。入选爱思唯尔2021及2022中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度“兴辽英才计划”青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为47，总共7541次引用。
源网页 http://weixin.100md.com
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