李珍杰教授：幽门螺杆菌感染的诊治共识解读
2024/4/1 消化界
幽门螺杆菌(Hp)在全球的感染率较高，与多种胃肠道内外疾病相关。准确诊断Hp感染对相关疾病的预防和治疗至关重要。《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》(以下简称国六共识)于2022年正式发表。“消化界”特邀郑州大学第一附属医院消化内科副主任李珍杰教授针对《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》(以下简称国五共识)与国六共识在幽门螺杆菌感染的诊治上的异同进行详细解答。
Hp与胃癌之间的关联
Hp感染是胃癌的重要可防控危险因素。我国是胃癌的高发病和高死亡率国家，2020年，胃癌新发病例和死亡病例均位列第三，仅次于肝癌和结直肠癌。2000年至2019年，我国胃癌发病率逐年上升，从2000年的30.5/10万增至2019年的43.1/10万。我国胃癌五年生存率仅为35.9%，因此提高胃癌诊断水平以降低发病风险是工作的重中之重。早期诊断和治疗对胃癌防治具有重要意义。消化科医生普遍熟知Hp与胃癌的关系。Hp感染可使胃癌患病风险增加5.9倍，约61%的胃癌患者伴有Hp感染，90%的非近端胃癌与Hp感染相关。因此，对感染患者进行Hp根除具有重要意义。
全球约50%的人口感染Hp。Hp的感染不仅与胃癌发生相关，而且与消化不良、胃炎和消化性的溃疡相关。临床实践中，随着抗生素耐药性逐渐上升，Hp根除率有所下降，我国主要体现在克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率比较高，甲硝唑耐药率高达60%~90%。合理的运用 Hp的根除方案才能够提高Hp的根除率。
国六与国五版共识诊断Hp感染诊断部分的异同
与国五共识一致，呼气试验仍然是临床上最受推荐的非侵入性Hp感染诊断方法，单克隆抗体可作为备选。国六共识明确提出，血清学试验主要用于流行病学调查，不再作为Hp现症感染的诊断方法。相较于国五共识，国六共识更加重视Hp诊断的准确性，除血清学外，特别是呼气试验，在检测Hp前需停用PPI、钾离子拮抗剂至少2周，以及抗生素和含有抗生素作用的中药至少4周。
针对进行Hp根除治疗的患者，建议根除结束后4周进行评估。对于胃镜检查患者，快速尿素酶试验可作为Hp快速检测方法。病理科报告中，Hp阳性或建议进行特殊染色，胃黏膜组织常规染色(苏木精-伊红染色)通常能有效诊断Hp感染。当患者胃黏膜组织学表现为慢性活动性炎症，而常规染色阴性时，可行特殊染色。
国六共识指出，Hp培养法主要用于检测Hp对相关抗生素的耐药性，分子生物学方法用于检测Hp耐药基因型，克拉霉素、左氧氟沙星耐药基因型检测对Hp根除治疗具有重要的指导价值。
国六共识与国五共识的区别在于，呼气试验仍为推荐的非侵入性Hp感染检测方法，血清学不再作为诊断方法，培养和药敏主要用于Hp根除相关抗生素的耐药检测。我国是Hp高感染和胃癌高发国家，Hp感染后的预后对根除治疗患者是否已消除感染至关重要。所有接受根除治疗的患者均应在停药一个月后复查Hp感染状态。
国六强调了呼气试验的质量控制，首先，详细询问患者近期用药史，如PPI、钾离子拮抗剂、抗生素及具有抗菌作用的中药，近期服用可能导致呼气试验假阴性。其次，提高胃内酸度，添加柠檬酸制剂，可能有助于提高检测准确性。此外，针对不同年龄患者使用不同13C-尿素剂量试剂检测，75毫克剂量适用于成人和部分青少年，45毫克剂量适用于3~11岁儿童。同时，上消化道出血、出血期和胃大切手术史可能致呼气试验假阴性。
国六与国五版共识对Hp的根除指征部分的异同
在传统国五共识中，强烈推荐两项内容，一是消化性溃疡，无论其活动性或并发症情况；二是胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。在国六共识中，除了国五共识推荐的这两项外，还增加了11项强推荐内容，包括早期胃癌接受过ESD治疗或胃次全切手术史的患者、有胃癌家族史、长期服用非甾体抗炎药、Hp相关胃炎增生性息肉、Hp相关消化不良、长期使用质子泵抑制剂、不明原因的缺铁性贫血和原发免疫性血小板减少、维生素B12缺乏、证实Hp感染(无根除治疗抗衡因素)的患者等。
与国五共识相比，国六共识更强调Hp根除对老年人的益处。Hp感染可能导致慢性活动性胃炎，根除Hp可以改善胃黏膜炎症，延缓和阻止萎缩和肠化的发生与发展。在部分患者中，甚至可以逆转肠化。相关临床研究数据显示，Hp根除后能使胃增生性息肉减少或消失，根除Hp是胃增生性息肉的优秀治疗方法。另外，Hp阳性的早期胃癌患者，在完成ESD手术后，有发生异时性胃癌的风险，建议尽早根除Hp，以降低异时性胃癌的发生率。特别是随着随访时间的延长，Hp根除能更明显地降低异时性胃癌发生率。
Hp是一种可传染的感染性疾病，家庭成员可共同检测、共同根除。60岁以上人群根除Hp后，胃癌的累计发病率比60岁以下人群下降更为显著。老年人慢性胃炎，特别是萎缩和肠化的发病率高于青年人；老年人长期服用低剂量阿司匹林或非甾体抗炎药的比例较高，根除Hp可获得明显收益。老年人群合并慢性肾病和慢性疾病的比例高于中青年人，因此需注意药物不良反应的监测。
两项临床研究显示，Hp根除治疗可能减缓和阻止胃黏膜肠化，一是萎缩性胃炎的逆转情况，约1500例患者中，根除Hp发生萎缩性胃炎逆转的大约403例，而未根除Hp的对照组仅有250例患者发生萎缩性胃炎的逆转；二是肠化患者的逆转情况，262例患者中，根除Hp的74名患者发生肠化逆转，而参照组仅有36名患者发生逆转。
Hp根除治疗能使胃增生息肉的程度减轻，统计学分析显示，根除Hp后，增生性息肉的消除率达到59%。日本Hp感染处理共识认为，根除Hp治疗可作为胃增生息肉的首选治疗方法，尤其是多发性胃增生性息肉。另外，ESD治疗后根除Hp能降低异时性胃癌的患病风险。早期ESD患者持续Hp感染，可能导致异时性病变的风险增加。统计学分析显示，早期胃癌ESD治疗后Hp持续感染发生异时性病变的风险是根除治疗的2.3倍。随着随访时间延长，Hp降低异时性胃癌患病风险的效果进一步增加。家庭成员共同治疗Hp，比单独治疗Hp根除率更高，复发率更低。
国六与国五版共识对Hp的规范化的根除方案部分的异同
铋剂四联方案仍然是初次和再次治疗Hp感染的首选方案中，疗程为14天。除PPI和铋剂外，抗生素组合主要包括以下几种：对青霉素不过敏的患者，选用阿莫西林，联合克拉霉素、左氧氟沙星、四环素或甲硝唑；青霉素过敏患者可选择四环素、甲硝唑或四环素联合呋喃唑酮。质子泵抑制剂可选用标准剂量的PPI，如奥美拉唑、艾司奥美拉唑等，每日两次。在克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑高耐药地区，可考虑将呋喃唑酮加入铋剂四联方案。国六共识指出，含有四环素和甲硝唑的根除方案可能出现明显不良反应，治疗前需与患者充分沟通。
高剂量双联疗法主要针对青霉素可耐受患者，采用大剂量阿莫西林(每日大于3g)和双倍剂量的PPI。土耳其和中国随机对照研究比较了铋剂四联方案与高剂量双联方案的根除效果。统计学分析显示，高剂量双联治疗在初次治疗中的Hp根除率超过标准指南推荐方案，且不良反应低于推荐方案。因此，大剂量双联疗法也是青霉素不过敏患者的首选治疗方案。
根除Hp的四联方案不再常规推荐使用双倍剂量的PPI，但指南建议，对于细胞色素CYP2C19基因检测证实为PPI快代谢型患者，在四联方案中可考虑使用双倍剂量PPI。抗生素的选择仍建议经验性使用，不推荐初治患者常规进行药敏培养，但鼓励治疗失败患者进行抗生素敏感性治疗。
国六共识建议与患者充分沟通，查阅既往用药记录、购药清单和电子病历。克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑有交叉耐药可能，使用过这些药物的患者应避免使用同类药物。阿莫西林和四环素在临床上不易产生耐药，可考虑再次使用。
国六共识还建议，铋剂四联方案联合中药，如荆花胃康、半夏泻心丸等，可能提高Hp根除率。对于铋剂不耐受患者，联合PPI、两种抗生素和中成药，可能达到与铋剂四联方案相近的根除率。益生菌可用于肠道微生态不稳定患者，如功能性腹泻、腹泻型肠易激综合征和长期使用抗生素的患者。根除治疗前和期间服用含有乳杆菌的混合菌株至少2周，可减轻不良反应。
体外试验显示，锌和铋对Hp根除疗效相当。聚普瑞锌通过抑制尿素酶活性、阻断HP定植等多种机制抑制幽门螺杆菌生长，提高HP根除率。研究发现，聚普瑞锌联合铋剂四联疗法10天对比标准三联疗法14天疗程，聚普瑞锌联合铋剂四联明显提高HP根除率达到93.5%。且无明显重大不良反应。国内研究也证实，铋剂四联10天疗法联合酪酸梭菌、聚普瑞锌治疗幽门螺杆菌感染，可提高Hp根除率。
指南为难治性Hp治疗提供指导意见。难治性Hp建议使用铋剂四联方案经验性根除治疗，并根据条件选用抗生素组合。青霉素过敏患者可选用四环素、甲硝唑或四环素联合呋喃唑酮。根除失败患者有条件情况下进行细菌培养和抗菌药物敏感性试验(AST)指导下的个体化治疗。PPI快代谢型者可考虑增加PPI剂量或用P-CAB替代PPI。不建议使用含利福布汀的根除治疗方案。青霉素过敏患者可选四环素甲硝唑的铋剂四联方案，或头孢呋辛代替阿莫西林的铋四联方案。使用克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑两两组合的铋剂四联方案时，建议使用全剂量(1600mg/d)甲硝唑。在有条件情况下，考虑将基于耐药基因突变检测或细菌培养联合AST的个体化诊治用于青霉素过敏Hp感染者的根除治疗。
Hp感染与胃癌及胃肠道微生态的关系
感染Hp是胃癌的主要可预防危险因素。在胃黏膜发生萎缩和肠化之前，根除Hp可能对预防胃黏膜进一步萎缩和降低胃癌发生更具成效。针对胃癌高发人群进行Hp筛查并根除，具有成本效益优势，因此推荐对胃癌高风险个体进行筛查和根除。根除Hp预防胃癌并不会增加其他严重疾病的发生风险，反而通过预防相关胃十二指肠疾病带来额外获益。血清胃蛋白酶原、胃泌素17和Hp抗体联合检测可用于筛查胃癌高风险人群，根除Hp后仍需对有萎缩和肠上皮化生的患者进行随访。提高公众对根除Hp可预防胃癌的认知至关重要。在胃癌高发地区进行Hp筛查和根除，不仅可降低胃癌发生率，还可预防其他相关消化性疾病。
血清学试验(如胃蛋白酶原I和II、胃泌素-17和Hp抗体)可用于筛查胃黏膜萎缩，结合内镜检查有助于提高胃癌预防水平。胃蛋白酶原I水平低和胃蛋白酶原I/II比值低与胃癌发生风险较高相关，胃泌素-17水平低(<0.5pmol/L)和高(>4.8pmol/L)也与胃癌发生风险较高相关。根除Hp还可降低消化性溃疡等疾病的发生风险。
在Hp感染过程中，胃内其他微生物与Hp相互作用，促进胃癌的发生和发展。国六共识再度强调，公众对根除Hp以预防胃癌的认识至关重要。在临床诊疗过程中，医务工作者应对患者进行适当建议，针对适宜的患者提倡根除Hp。Hp感染会降低胃微生物群的丰度和多样性，根除Hp有助于恢复正常胃微生物群。虽然根除Hp的治疗短期内会改变肠道微生态的多样性和结构，但长期影响相对较小。
总结
我国作为Hp高感染和胃癌高发国家，在胃癌高发区进行Hp筛查和根除具有成本和效益优势。筛查Hp不仅可以降低胃癌发生率，还可预防其他消化性疾病。呼气试验仍是最受欢迎的检测方法，铋剂四联是初次和再次治疗的主要方案，大剂量二联疗法也可作为Hp的一线治疗选项。此外，临床试验和动物试验表明，锌能有效抑制Hp生长，联合使用聚普瑞锌可提高Hp根除率，适宜患者可考虑应用。
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