JCO：曲妥珠单抗联合化疗为初治HER2阳性胆道癌患者提供更多治疗可能

JCO：曲妥珠单抗联合化疗为初治HER2阳性胆道癌患者提供更多治疗可能
2024/4/1 消化界

     推荐原因：HER2被认为是胆道癌患者靶向治疗的重要突破口，近年来相继有多项研究证明了抗HER2治疗的可行性，并将HER2靶向药物治疗关口前移至初治患者。

     精华总结：胆道癌患者常确诊时已为晚期，HER2是胆道癌患者治疗的重要靶点，在标准一线吉西他滨和含铂化疗中加入抗HER2单抗或是可行的。II期TAB试验将单独化疗视为历史对照组，评估抗HER2单抗曲妥珠单抗联合顺铂治疗初治胆道癌患者的有效性和安全性，发现曲妥珠单抗联合顺铂联合改善了患者PFS，展现出良好的抗肿瘤活性，且未出现新的安全性信号。另外，探索性终点的评估有助于更精准地选择出适合抗HER2治疗的患者。

     TAB试验是一项评估抗HER2单抗曲妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗初治胆道癌患者的有效性和安全性的II期临床试验，11月9日于JCO在线发表了该试验的结果，具体内容就和小编一起来看看吧。

     胆道癌是一种罕见的异质性肿瘤，包括胆管癌(肝内胆管癌[IHCC]、肝外胆管癌[EHCC])、胆囊癌(GBC)和壶腹癌，患者常在晚期确诊，标准一线治疗是吉西他滨和铂(顺铂或奥沙利铂)联合治疗。尽管近期研究发现在吉西他滨联合顺铂(GC)治疗中加入免疫治疗(度伐利尤单抗或帕博利珠单抗)的可改善患者总生存(OS)获益，但胆道癌的组织异质性和分子差异限制了其临床试验的开展。

     人表皮生长因子受体2(HER2)过表达见于4%~16%的胆道癌，HER2突变也是预后不良的标志物，HER2是胆道癌患者治疗的重要靶点。早期的MyPathway、KCSG-HB19-14及近期发表的HERIZON-BTC-01试验表明靶向HER2治疗是可行的，但尚未对首次治疗的患者进行联合一线化疗的前瞻性评估。故II期TAB试验将单独化疗视为历史对照组，评估抗HER2单抗曲妥珠单抗联合GC治疗初治胆道癌患者的有效性和安全性。

     TAB是一项研究者发起、开放标签、单臂、多机构II期临床试验，研究纳入年龄为18~75岁、HER2阳性、转移性局部晚期不可切除胆道癌患者为研究对象，接受为期21天的曲妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂(GC)治疗。曲妥珠单抗首次剂量为8mg/kg(IV)，随后在每个周期的第1天以6mg/kg与吉西他滨(1000mg/m²)和顺铂(25mg/m²)联合用药，分别在每个周期的第1天和第8天给药。每3周重复一次，联合治疗6个月。

     主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括OS、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性，探索性终点包括通过下一代测序(NGS)评估HER2突变和其他突变。

     患者特征

     研究纳入符合条件的患者118例，其中90例(76.3%)患者入组，中位随访时间为17.3个月(95%CI：15.22-19.32)，随访结束时18例患者仍在接受曲妥珠单抗联合GC治疗。

     疗效

     共72例患者发生疾病进展，中位PFS为7个月(95%CI：6.2-7.8)，6个月PFS率和12个月PFS率分别为66.7%(95%CI：56.7-76.7)和17.6%(95%CI：16.7-18.5)。

     图1. 患者PFS情况

     数据截止时60例患者死亡，中位OS为9.96个月(95%CI：9.25-10.66)，6个月OS率和12个月OS率分别为81.1%(95%CI：72.9-90.3)和39.1%(95%CI：27.3-0.9)。

     6例(6.7%)患者达到完全缓解(CR)，44例(49%)患者达到部分缓解(PR)，22例(24.4%)患者保持疾病稳定(SD)，总体DCR为80%。

     安全性

     治疗周期中位数为8(范围，1-17)，87例(97%)患者发生治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的3~4级不良事件(AE)是贫血(29%)、中性粒细胞减少(20%)、氨基转移酶升高(18%)和疲劳(17%)。2例(2%)患者在接受曲妥珠单抗联合GC治疗时射血分数下降，需暂停曲妥珠单抗治疗，8例(9%)患者因发热性中性粒细胞减少(5例)、疲劳(2例)和血小板减少(1例)需要减少GC剂量。

     探索性终点

     60例(67%)患者进行NGS检测，其中12例(6.5%)患者存在I级ERBB2 S310F错义突变，常见的II级突变包括TP53(最常见)、TERT、PIK3CA、CDKN2A和非BRAF V600E。患者被分为三类，分别为TP53突变患者(25例)、其他突变伴或不伴TP53突变的患者(23例)和不存在突变患者(12例)，其PFS分别为6.51个月(95%CI：5.9-7.3)、12.02个月(95%CI：9.3-14.8)和10.58个月(95%CI：5.4-15.8)，TP53突变患者PFS较差。

     TAB试验结果显示，与HER2阳性胆道癌治疗的历史数据相比，曲妥珠单抗联合GC联合改善了PFS的主要终点，在这部分患者中展现出良好的抗肿瘤活性，且未出现新的安全性信号。另外，探索性终点的评估确定了胆道癌患者常见突变类型，未来有助于更精准地选择出适合抗HER2治疗的患者，同时需要进一步III期临床试验来验证曲妥珠单抗和GC联合治疗能否提高这部分患者的OS率。

     【参考文献】

     Ostwal V, Mandavkar S, Bhargava P, et al. Trastuzumab Plus Gemcitabine-Cisplatin for Treatment-Na?ve Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Biliary Tract Adenocarcinoma: A Multicenter, Open-Label, Phase II Study (TAB) [published online ahead of print, 2023 Nov 9. J Clin Oncol. 2023;JCO2301193. doi:10.1200/JCO.23.01193

     声明：本文仅供医疗卫生专业人士阅读

     转自：聚焦CA

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