【艾肠有道】AP&T：从STRIDE-Ⅱ共识到临床实践—— “达标治疗(T2T)”的机遇与挑战
2024/4/1 消化界
编者按
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标题：从STRIDE-Ⅱ共识到临床实践—— “达标治疗(T2T)”的机遇与挑战
Review article: Translating STRIDE-II into clinical reality –Opportunities and challenges
期刊：Alimentary Pharmacology & Therapeutics
作者：Axel Dignass, Stefan Rath, Thomas Kleindienst, Andreas Stallmach
通信作者：Axel Dignass
通信作者单位：Department of Medicine, Agaplesion Markus Hospital
摘要
近年来随着炎症性肠病 (IBD) 新型治疗药物的不断推出，人们愈发关注“达标治疗(T2T)”策略，以期改善IBD患者的短期和长期结局。2015年由国际炎症性肠病组织(IOIBD)发起讨论并投票达成的炎症性肠病治疗目标选择(STRIDE)共识明确了IBD的治疗目标，2021年更新的STRIDE-Ⅱ共识总结了关于成人和儿童IBD患者的T2T策略推荐，并讨论T2T策略在临床实践中的机遇和挑战。本文参考目前已有的共识(STRIDE-Ⅱ)和临床研究报道，对IBD T2T策略的机遇及挑战作一论述，供临床医生参考。
前言
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn′s disease，CD)，是一种免疫介导的胃肠道炎性疾病，其发病机制尚不明确。近年来随着对IBD新型药物的研发应用，多种靶向生物制剂和小分子药物的竞相问世，同时伴随着治疗目标的演变以及对新治疗策略的讨论。
本文总结了“达标治疗(T2T)”策略在STRIDE-Ⅱ共识到临床实践发展过程中面临的机遇及需克服的挑战，以便在日常临床实践中建立STRIDE-II定义的治疗目标，并进一步完善“T2T”的概念。
一、IBD治疗目标：达标治疗(T2T)的概念
在前生物制剂时代，治疗目标主要局限于控制症状、减少激素使用和避免手术，如今已经扩展到以患者为中心的指标(如生活质量、预防残疾和工作效率)，以及疾病控制的客观标志物，如黏膜、组织学或透壁愈合，最终减少住院、手术和治疗无效。
“T2T”策略的特点是在预先确定的时间范围内达到预先设定的治疗目标(见图1)。为此，在治疗开始后定期监测患者(“严格控制”)。若在预定的时间范围内未达到治疗目标，应重新评估治疗方案，并在理想情况下进行修改、停药或更换。若已达到治疗目标，也应考虑调整药物剂量或停用某些药物如激素。
图1 IBD患者的T2T策略
概念：根据与最佳长期结局相关的预定义治疗目标进行治疗(目标导向方法)。策略：对治疗目标和/或可替代标志物进行持续和定期监测，当治疗未达标时，升级治疗或转为其他治疗类别。其他原则：所有组成部分(目标、治疗和监测)均根据患者个体的需求量身定制
二、STRIDE推荐：IBD的预定治疗目标
2015年由国际炎症性肠病组织(IOIBD)发起讨论并投票达成的炎症性肠病治疗目标选择(STRIDE)共识明确了以T2T为理念的成人IBD治疗目标。2021年更新的STRIDE-Ⅱ推荐旨在更好地解决IBD复杂性及其对受累患者生活多方面的影响，包括首次纳入了儿童和青少年IBD患者。STRIDE-II提出了更系统更深层次的IBD治疗目标，不仅考虑典型的IBD症状，如稀便频率增加、腹痛和直肠出血，并且将恢复和维持生活质量作为正式的治疗目标(图2)。
图2 IBD：基于STRIDEⅡ证据和共识推荐的T2T策略
治疗目标是有时间限制的，最终的长期目标是实现内镜下黏膜和减少残疾。此外，治疗目标应根据个体患者进行调整以改善患者结局。CRP，C 反应蛋白；FC，粪便钙卫蛋白；QoL，生活质量
在IBD中预定治疗目标时，涉及到“靶点”和“目标”这两个术语，但STRIDE-II共识未作出区分。假设“靶点”为短期目标，调整治疗以影响结果；反之，“目标”由医患双方共同制定，反映达到治疗靶点后的长期目标，见表1。专家建议，达到STRIDE-II共识的一个或多个治疗目标可成为实现总体目标的手段，如恢复工作、保持正常社交和性生活等。值得注意的是，IOIBD专家在SPIRIT共识中一致认为，“CD和UC的最终治疗目标是预防疾病对患者生活的影响，中期和长期并发症”。
表1 终点、治疗靶点、治疗目标的定义及其在临床实践和研究中的影响
目前IBD治疗旨在实现短期内显著减轻症状，中期实现临床缓解和生物标志物正常化，从长远来看，除了黏膜愈合外，还应保证正常的生活质量和恢复日常生活活动。对于儿童，已引入正常生长作为治疗目标。因为没有足够的证据表明这些终点足以证明增加药物治疗的利用率，STRIDE-II小组尚未将组织学愈合和透壁愈合定义为正式的治疗目标。
三、STRIDE-Ⅱ共识和T2T策略：概念上存在挑战
有人认为STRIDE-II共识不符合IBD患者复杂且多样化的治疗现状。在确定治疗目标时应个性化制定患者护理方案，如老年人的治疗目标可能与儿童患者不同。STRIDE推荐旨在提供一个战略框架以促进IBD患者的治疗管理，特别是对于那些对不断增加的诊断和治疗选择以及终点缺乏经验的医生。
另一个重要的指标与黏膜愈合相关：STRIDE-II共识将黏膜愈合定义为明确的长期治疗目标，但目前仅在少数IBD患者中可以实现。根据黏膜愈合的定义和所选择的治疗方法，在各种临床试验中，<46%的CD患者实现这一目标，如表2所示。在不同的临床研究中可以看到，黏膜愈合的定义缺乏统一标准。此外，在日常使用黏膜愈合作为治疗目标和/或预后标志物之前，需要有一个统一的黏膜愈合定义。
表2 不同临床研究(UC和CD)中不同标准定义的“黏膜愈合”
注：SES?CD为CD简化内镜评分；CDEIS为CD内镜下严重指数；Q4W，每4周一次；Q8W，每8周一次；Q12W，每12周一次；PBO，安慰剂；ADA，阿达木单抗；AZA，硫唑嘌呤；IFX，英夫利西单抗；CZP，培塞利珠单抗；UST，乌司奴单抗；VDZ，维得利珠单抗；TOFA，托法替布；UPA，乌帕替尼BID，每日两次；QD，每日一次；W，周
目前的证据明确表明，与未达到这些目标的患者相比，达到包括黏膜愈合在内的预期治疗目标的UC患者具有更好的长期预后。这些也同样适用于CD患者。在几项研究中，实现治疗目标的CD患者的中期和长期结局优于未实现这些目标的患者。一项对纳入673名CD患者的12项研究的荟萃分析表明，实现黏膜愈合与长期缓解率增加有关。一项大型前瞻性对照研究旨在具有残留内镜下疾病活动且临床缓解患者中调查强化或转换治疗对其长期结局的影响；研究结果提示，无论治疗方法如何，在IBD诊断后的第一年达到黏膜愈合的患者均具有更好的长期结局，包括降低未来10年内手术和结肠切除术的风险，暗示早期黏膜愈合与长期结局改善之间可能存在关系。STARDUST研究提示，基于炎症生物标志物以及炎症的内窥镜迹象的早期治疗后，未给患者带来临床获益。CALM研究显示，基于临床症状和生物标志物共同评估的严格控制组患者可获得更好的临床和内镜结局；后续分析表明，在轻度和中重度CD患者中诱导深度缓解与较低的疾病进展风险相关。然而，CALM和STARDUST研究的结果可能会受到混淆和限制。因此，需要进一步的研究来阐明黏膜愈合作为指导治疗决策的预后因素和作为IBD长期治疗目标的可行性。
四、对临床实践的影响
尽管缺乏黏膜愈合的统一定义，但美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)最近指出， IBD临床试验需使用内镜终点来评估黏膜炎症以及患者报告结局(PRO)。为了证明T2T策略中最终关注的黏膜愈合在常规临床实践中的合理性，需要进一步研究在下表3中总结的数据空白和挑战。
表3 将STRIDE-II融合到临床实践中并进一步完善T2T的概念，总结需要克服的挑战
目前尚不清楚内镜缓解和黏膜愈合达到多大程度才能真正改善临床结果。此外，如上所述，黏膜愈合的定义并未统一标准。在此情况下，几个临床重要的问题就此浮现：必须达到什么严重程度和扩散范围的黏膜炎症才能证明治疗强化甚至改变正在进行的治疗是合理的，以及如何确定黏膜愈合的程度？内镜检查是否始终是首选方法吗？粪钙卫蛋白的正常化是黏膜愈合的一个足够可靠的替代标志物吗？或者透壁愈合或组织学愈合成为未来的治疗目标，特别是CD患者，它可能是不连续和不完整的？用于无创监测的横断面成像技术(如MRI或肠道超声)的定位效果如何？这些重要问题的答案将是改善STRIDE-II推荐所建立T2T策略基础的关键。
所有疾病的最终目标显然是治愈，但就目前而言并不现实，对于大多数患者而言实现疾病进展控制需要具有可行性。从患者角度来看，某些终点或目标(如黏膜愈合)似乎并不重要，但当患者正确了解其影响时，这种观点很可能会改变。彻底解释“T2T” 策略的潜在益处可能很耗时，但会提高患者的治疗依从性。有研究揭示了患者和胃肠病学家对IBD疾病负担的看法不同会影响患者的日常生活，需加强医患沟通使得双方达成一致。
除了根据患者的个人目标选择最有效的治疗方法外，治疗干预的时机也起着重要作用。CD患者尽早使用正确的治疗方法可显著改善治疗效果，包括症状改善、实现症状改善和黏膜愈合复合终点以及减少避免并发症。UC的治疗情况更具争议性，最近的一项meta分析表明，早期生物治疗对UC患者几乎没有益处。另一方面，Cortesi等通过效益评估表明，与常规治疗相比，在轻中度UC患者中实施T2T策略具有成本效益，且可缩短临床缓解时间、降低复发风险。
综上所述，黏膜愈合至少可被视为一个有利因素，既增加了良好长期结局的可能性，同时可能对患者产生积极的心理影响。在个体患者层面上，它可以作为治疗和诊断途径：尚未达到黏膜愈合的IBD患者应受到密切监测，并应考虑强化治疗。一旦实现这一治疗目标，就可以延长随访间隔并降低治疗强度。
五、新疗法——新目标？
新的靶向治疗及其组合能在多大程度上对特定患者疾病的未来进程产生积极影响？正在开发的靶向治疗解决了关键研究中的重要终点，如内镜下完全愈合或组织学愈合，或两者结合。最新公布JAK抑制剂乌帕替尼的3期研究结果中， 高达44%的UC患者(平均病史>8年)在第8周实现了相关的内镜改善(Mayo内镜评分 ≤1)， 此外，49%的患者实现组织学内镜黏膜改善 (HEMI) (定义为第52周时，Mayo内镜评分为0或1，Geboes评分≤ 3.1)。
因此，黏膜的内镜和组织学分析在使用新的生物制剂和JAK抑制剂治疗的临床试验中非常重要。它客观地证明了新型靶向疗法的抗炎潜能，从而有希望在未来大多数IBD患者中实现与长病程相关的更远大的治疗目标。
总之，STRIDE-II中治疗目标的扩展反映了近年来的医学和科学进步；越来越多的证据表明，当实现更远大的治疗目标(内镜愈合，无IBD相关残疾和正常生活质量)时，患者的预后得以改善。黏膜愈合与更好的长期结局相关。目前，评估治疗调整或治疗改变是否对个体患者有益仍然很难，特别是在患者无临床症状的情况下。需要明确的患者分层标准和治疗反应的预测因子，才能使T2T策略在未来变得更加有效和有目的性。尽管存在一定的局限性，STRIDE-II仍为IBD患者的个性化治疗管理提供了宝贵的指导。在使用新型靶向治疗药物的临床研究中，肠道的内镜和组织学评估变得越来越重要，这客观地证明了新型靶向治疗的抗炎潜能，因此希望在未来可实现与长病程预后相关更远大的治疗目标。
转自：中华炎性肠病杂志
源网页 http://weixin.100md.com
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