杨仕明教授：肠道微生态在肝脏疾病中的作用
2024/4/1 消化界
肝脏疾病包括药物性肝损伤(DILI)、酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病(AILD)、肝细胞癌(HCC)等，是全球重要的健康问题。近年来，研究发现肠道微生态在肝脏疾病的发生发展和治疗中发挥关键作用。对“肠-肝”轴的研究有助于阐明肝脏疾病的因果机制及寻找潜在的治疗手段。对此，我们特邀陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)杨仕明教授就“肠道微生态在肝脏疾病中的作用”进行学术分享。
专家简介
陆军军医大学第二附属医院(新桥医院) 杨仕明教授
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陆军军医大学新桥医院消化内科主任、主任医师、教授、博士研究生导师
中华医学会消化病学分会委员
重庆市医学会消化病学分会主任委员
国家百千万人才工程人选
国家有突出贡献的中青年专家
重庆英才创新创业领军人才
国家重点研发计划项目首席专家
国家自然科学基金中以合作项目中方首席专家
国家自然科学基金重点项目首席专家
肠道微生态由肠道菌群及其生活环境共同构成，肠道菌群是核心部分，是一个由数量庞大的细菌、真菌、病毒、古细菌和原生生物组成的、多样化的微生物群落。肠道菌群和肝脏之间通过胆道、门静脉和全身介质进行相互交流。门静脉将肠道来源的产物运送到肝脏，肠道调节肝脏中的胆汁酸合成、葡萄糖和脂质等代谢，又将胆汁和抗体从肝脏反馈到肠道，肝脏的产物反过来影响肠道菌群组成和肠道屏障完整性。微生物和宿主间的平衡变化可导致多种肝脏免疫、炎症、代谢和肿瘤性疾病。
一、肠道菌群在肝脏疾病发生发展中的作用
1.DILI
在DILI中，药物肝毒性或直接损害肝脏，或通过药物介导的氧化应激、免疫损伤和炎症损伤间接损害肝脏，最终导致肝细胞坏死。近年来，研究发现DILI患者和动物模型中肠道菌群多样性及丰度发生显著变化。具体机制为，一方面肠道菌群失调引起肠道屏障破坏和微生物易位，肠道菌群及其代谢产物可能导致或加重DILI。另一方面，肠道菌群可直接或间接影响药物代谢，如肠道细菌可参与药物还原和水解反应等生物转化过程，可能调节药物代谢过程，进而影响DILI的易感性。同时，肠道菌群也可通过改变药物代谢基因的表达来影响药物代谢，如研究证明，肠道菌群会以性别特异性方式影响肝脏药物代谢基因的个体发育。
2.ALD
ALD的进展受酗酒时间、饮酒模式和饮酒量、营养状况、性别、种族、合并感染以及参与酒精代谢的基因多态性等多种因素影响。近年来研究表明肠道菌群在ALD的发生发展中发挥关键作用，如人和动物模型中均发现摄入乙醇可导致肠道菌群多样性和结构变化。乙醇给药会降低肠道屏障功能，导致肠道致病菌向肝脏易位、并增加肝脏局部炎症。具体机制为，酒精导致的肠道和肝脏免疫稳态紊乱与ALD有关，如研究发现ALD肝巨噬细胞免疫球蛋白超家族补体受体(CRIg)下调，阻碍其对易位致病菌的清除，进而加剧肝脏炎症与损伤；而肠道常规1型树突状细胞(cDC1s)可通过维持小鼠体内Akkermansia muciniphila菌的丰度来保护酒精引起的肝损伤。
3.NAFLD
NAFLD是指除外酒精且没有继发性肝脂肪变性原因所导致的、以弥漫性、肝细胞大泡性脂肪变为主要病理特征的一类综合征。NAFLD包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。超过75%的研究提示NAFLD患者中肠道菌群的β多样性存在显著差异。且NAFLD患者的肠道菌群组成明显改变，表现为肠杆菌科等变形菌增多，提示菌群特征可能作为NAFLD的诊断标志物。具体机制为，一方面，肠道菌群失调可能导致肠道通透性升高、微生物移位和内毒素血症，微生物产生的脂多糖可通过激活TLR4/NLRP3炎性小体途径，增加肝脏脂肪和炎症。另一方面，肠道菌群的代谢产物也在NAFLD的进展中发挥关键作用，如笔者团队曾研究发现，双硫仑通过抑制梭菌介导的7α-脱羟基活性以抑制其代谢产物次级胆汁酸的生物合成，进而激活肝法尼醇X受体信号以改善NASH。
4.AILD
AILD是一类病因尚不明、具有自身免疫基础的慢性肝病，包括包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及相互重叠的重叠综合征等。国内马雄团队曾研究发现，PBC患者菌群多样性显著降低，部分细菌丰度改变与PBC强烈相关；在PSC患者的粪便中，肺炎克雷伯菌和鹑鸡肠球菌高度富集。具体机制上，AILD存在肠道屏障功能破坏，肠道细菌移位可激活肝脏免疫、肠黏膜免疫细胞亦迁移至肝脏，进一步促进AILD的发生和发展。
5.HCC
HCC是全球排名第四的常见癌症相关致死因素。研究发现，HCC患者的拟杆菌属及疣微菌科细菌增加，双歧杆菌属减少。国内团队亦报道，从健康到HBV肝细胞癌疾病进展中链球菌和志贺菌属丰度显著升高，且伴随肠上皮缺氧和通透性改变，提示肠道菌群可作为生物标志物用于HCC筛查和早期诊断。并且，研究发现肝癌患者的肝内菌群特征可作为HCC术后预后预测的潜在标记物。具体机制上，肠道菌群紊乱和肠道屏障功能破坏增加了微生物相关分子模式如脂多糖在肝脏的暴露，使其通过TLR信号促进肿瘤的炎症、纤维化和再生；另一方面，肠道菌群的代谢物亦能调控HCC进展，如菌群代谢产物次级胆汁酸DCA可通过调节CXCL16介导的自然杀伤T细胞募集，进而促进肿瘤；另一种代谢产物丁酸(短链脂肪酸的一种)通过调节钙稳态改善HCC的治疗；有趣的是，研究发现肠道菌群产生的内源性乙醇在NASH患者中增加。我们知道，乙醇就是一种已知的致癌物。
二、肠道菌群在肝脏疾病治疗中的应用
随着对“肠-肝”轴研究的逐渐加深，靶向肠道菌群的治疗手段也不断涌现。调节肠道微生态的临床策略有很多，包括抗生素、益生菌、益生元、合生元和粪菌移植(FMT)等。研究发现，对接受肝脏移植的小鼠及患者进行移植前的抗生素预处理可降低肝移植后损伤的发生率。益生菌或合生元制剂可改善NAFLD患者肝脏炎症和脂肪变性。FMT可诱导接受长期抗病毒治疗的乙型肝炎e抗原阳性乙型肝炎患者体内的抗原清除。以上研究提示靶向肠道菌群对治疗多种肝脏疾病具有巨大潜力。
但截至目前，肠道微生态在肝脏疾病中的研究尚存许多局限，如研究多为相关性分析、缺乏对深入机制的探索；肠道菌群的特征性改变结果受地域、饮食等多因素影响，缺乏一致性；研究结论多基于小鼠等模式动物，多中心、高质量的临床研究尚有待开展。
综上所述，越来越多证据支持肠道菌群在肝脏疾病发生发展中发挥重要作用，未来靶向肠道菌群可能为肝脏疾病的治疗提供新的选择。参考文献
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源网页 http://weixin.100md.com
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