改善EGA患者生存的潜力!JCO：阿替利珠单抗填补了局部晚期胃食管腺癌围手术期免疫治疗的空白
2024/4/1 消化界
推荐原因：DANTE是首个关于新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂治疗胃食管腺癌后组织病理学消退和手术病理结果的随机临床试验，围手术期FLOT方案和阿替利珠单抗的联合具有进一步改善胃食管腺癌患者生存的潜力。
精华总结：多模式围手术期治疗策略的使用持续提高了食管胃腺癌患者的总生存率，FLOT方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西紫杉醇)作为围手术期治疗策略取得了实质性进展，PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性和预处理的食管胃腺癌患者也显示出临床活性和耐受性。故DANTE试验尝试在标准FLOT方案的基础上加用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，发现接受FLOT方案联合阿替利珠单抗检测治疗的患者ypT0(23%vs.15%)和ypN0(68%vs54%)比例更高，新辅助化疗联合免疫治疗有可能成为局部晚期食管胃腺癌围手术期的一种新的治疗选择。
DANTE是首个关于新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂(ICI)治疗胃食管腺癌(EGA)后安全性、组织病理学消退和手术病理结果的大型随机临床试验，11月14日于JCO在线发表了该试验中期分析结果，具体内容就和小编一起来看看吧。
多模式围手术期治疗策略的使用持续提高了食管胃腺癌(EGA)患者的总生存(OS)率，新辅助治疗诱导组织病理学消退，增加了肿瘤完全切除(R0)的可能性。FLOT方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西紫杉醇)作为围手术期治疗策略取得了实质性进展，与先前的ECF方案(表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶)相比，实现了更高的完全消退率和主要组织病理学消退率，并转化为OS的改善。
目前，PD-1/PD-L1抑制剂已被批准用于治疗不可切除或转移性EGA人群，然而在新辅助治疗中的疗效尚未确定，鉴于有证据表明PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性和预处理的EGA患者显示出临床活性和耐受性，DANTE试验尝试在标准FLOT方案的基础上加用PD-L1抑制剂。本次公布了该试验中期分析的结果。
DANTE是一项研究者发起、多中心、随机、非盲、对照的II期临床试验，随后转为III期试验。研究纳入可切除EGA(≥cT2或cN+)患者为研究对象，以1：1的比例随机分配至A、B两组，A组患者接受术前及术后各4个周期的FLOT(多西紫杉醇50mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，亚叶酸素200mg/m2，氟尿嘧啶2600mg/m2，24小时输注，均在第1天给药)方案联合阿替利珠单抗(840mg，Q2W)治疗，随后接受阿替利珠单抗(1200mg，Q3W)8个周期的维持治疗；B组患者接受标准的术前及术后各4个周期FLOT方案治疗。
主要终点是无事件生存期(EFS)，次要终点包括组织病理学消退、R0切除率和OS。
患者特征
共295例符合条件的患者纳入意向治疗分析(ITT)人群，其中A组146例，B组149例；292例患者纳入安全性分析。A组和B组分别有136例(94%)和137例(95%)患者完成了FLOT方案治疗，A组125例(85%)患者完成了阿替利珠单抗治疗；A组141例(97%)和B组143例(96%)患者接受了手术，103例(71例)和B组101例(68%)患者开始术后治疗；A组中55例(40%)患者完成了阿替利珠单抗维持治疗。
大多数患者起源于胃食管交界处癌(GEJ)，A组8例(6%)和B组15例(10%)患者存在微卫星不稳定性(MSI)，两组分别有82例(56%)和88例(59%)患者的PD-L1 CPS评分≥1。
疗效
在A、B两组接受手术的患者中，分别有135例(96%)和136例(95%)患者完成了R0切除术。与接受FLOT单独治疗的患者(B组)相比，接受阿替利珠单抗联合FLOT的患者(A组)组织病理学完全消退率(病理完全缓解[pCR]或TRG1a[接近完全退缩])更高(15%vs.24%)。A、B两组出现主要病理缓解(TRG1a/b)的患者分别为71例(49%[95%CI：40-57])和57例(38%[95%CI：30-47])(图1)。
图1. A、B两组患者病理缓解和消退情况
尽管cT和cN分期情况在两组中相似，但A组和B组中原发灶无浸润性癌(ypT0)患者分别为23%(95%CI：17-31)和15%(95%CI：9-21)，区域淋巴结阴性(ypN0)患者分别为68%(95%CI：60-75]和54%(95%CI：46-63)，原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性(ypT0/ypN0)的患者分别为23%(95%CI：16-30)和14%(95%CI：9-21)。
在PD-L1 CPS评分<1、PD-L1 CPS评分≥1和PD-L1 CPS评分≥5的患者亚组中，组织病理学消退方面的组间差异与ITT人群相似。而在PD-L1 CPS评分≥10的患者中，A组和B组的TRG1a率分别为33%和12%，TRG1a/b率分别为67%和39%，A组的TRG1a率和TRG1a/b率的改善更为明显。
安全性
在安全性分析人群中，A组和B组分别有129例(90%)和119例(80%)患者至少经历一次治疗延迟，99例(69%)和80例(54%)患者至少经历一次化疗剂量调整。两组发生严重不良事件(SAE)的患者比例相似(69%vs.66%)，3~4级最常见的非手术相关不良事件(AE)是中性粒细胞减少症、白细胞缺乏症、恶心和周围感觉神经病变；两组中因疾病进展或死亡以外的原因过早停止治疗的患者比例相似(48%vs.45%)。
术后60天内共7例患者术后死亡，其中A组患者4例(2例败血症和2例心源性休克)，B组患者3例(心肺功能不全、败血症和急性呼吸窘迫综合征各1例)。
DANTE试验中期评估结果提示，在标准护FLOT方案的基础上加用阿替利珠单抗可改善肿瘤组织病理学消退，接受FLOT方案联合阿替利珠单抗检测治疗的患者ypT0(23%vs.15%)和ypN0(68%vs.54%)比例更高。淋巴结状态是EGA的唯一独立预后指标，故围手术期FLOT方案和阿替利珠单抗的联合具有进一步改善EGA患者生存的潜力，新辅助化疗联合免疫治疗有可能成为局部晚期EGA患者围手术期的一种新的治疗选择。
另外，III期Matterhorn试验和III期KEYNOTE-585试验的组织病理学结果即将公布，这些研究数据或许能为EGA患者降期和合理个体化治疗提供绝佳机会。
【参考文献】
Lorenzen S, G?tze TO, Thuss-Patience P, et al. Perioperative Atezolizumab Plus Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel for Resectable Esophagogastric Cancer: Interim Results From the Randomized, Multicenter, Phase II/III DANTE/IKF-s633 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 14:JCO2300975. doi: 10.1200/JCO.23.00975.
来源：聚焦CA
源网页 http://weixin.100md.com
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