非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病关系及干预策略
2024/4/1 消化界
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已被证明与胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征相关，而这些因素又与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)密不可分。大量研究表明，NAFLD患者发生ASCVD的风险增加，ASCVD是其主要的死亡原因。越来越多的证据提示NAFLD通过多种机制参与ASCVD，是ASCVD新兴的重要风险因素。因此，NAFLD患者的管理要关注其ASCVD风险，同样针对ASCVD风险的防控要关注NAFLD。对此，我们邀请到中国医科大学附属盛京医院张大庆教授就“NAFLD与ASCVD关系及干预策略”进行学术分享。
一、ASCVD常见于NAFLD，是其主要死因
全球范围内，NAFLD具有较高发病率。一项基于86项研究的Meta分析，共纳入1989—2015年间来自22个国家的8 515 431例受试者，通过随机效应模型计算患病率，结果显示，NAFLD的全球患病率为25.24%(95% Cl 22.10~28.65)，亚洲NAFLD患病率达27.4%；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患病率为1.5%~6.45%。同时，Cusi教授团队统计了2014—2017年间全球NAFLD的流行病学数据，显示全球55%~70%的糖尿病患者患有NAFLD，其中东亚糖尿病人群的NAFLD患病率超过50%，形势不容乐观。
研究证实，ASCVD常见于NAFLD，是其主要死因。美国大规模全国性调查，纳入社区电子数据库总共55 099 280例人口，其中43 170例NASH患者发生心肌梗死的比例为10.2%；一项2 054 554例参与者的中国荟萃分析显示，NAFLD发生心血管疾病风险显著增加(OR 3.2，CI 2.27~4.50；P<0.001)；16项观察性前瞻性和回顾性研究，纳入34 043例NAFLD患者，平均随访6.9年，致死性和非致死性心血管事件发生率为6.4%；以人群为基础的队列研究Minnesota和United States，平均随访7.6年，显示缺血性心脏病占NAFLD死因的25%，超过肝脏疾病死因2倍。
越来越多的证据表明NAFLD与心血管疾病具有明确的临床相关性，NAFLD作为一种潜在的独立心血管危险因素，已逐渐引起关注。2022年美国心脏协会(AHA)针对NAFLD与心血管风险发表科学声明：指出了NAFLD发病的风险因素和病理生理机制，及其与ASCVD的密切关系，并对其筛查、干预策略进行了明确的推荐，旨在提醒临床心血管医生关注NAFLD在ASCVD发病中的重要作用，并进行科学管理。
在糖尿病代谢领域，2023版美国糖尿病学会《糖尿病诊疗标准》指出，2型糖尿病将进入“NAFLD全民筛查”时代。2023版美国糖尿病学会《糖尿病诊疗标准》推荐，使用1项工具：用于NAFLD筛查和纤维化风险分层的重要工具——纤维化-4(FIB-4)指数评分；糖尿病领域要关注2种疾病：1型糖尿病和NAFLD，把NAFLD放在重要位置。同时，指南强调即使肝酶正常，仍建议依据FIB-4指数评分对所有2型糖尿病或糖尿病前期成人患者，进行NAFLD筛查和纤维化风险分层，特别是伴有肥胖或心血管代谢危险因素。FIB-4指数是一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的方法，非常适合高危人群肝纤维化风险的评估。FIB-4指数<1.3为风险较低；而FIB-4指数>2.67表示晚期纤维化(F3～F4)的概率较高。
FIB-4指数评分的计算：
注：AST为谷草转氨酶，ALT为谷丙转氨酶，PLT为血小板
NAFLD的风险因素(图1)：
注：NAFLD为非酒精性脂肪性肝病
图1 NAFLD的风险因素
NAFLD具有多重致动脉粥样硬化机制：
近年一系列基础研究针对NAFLD参与动脉粥样硬化形成的机制进行探索，发现NAFLD通过多种机制参与动脉粥样硬化的发生发展，其中直接致动脉粥样硬化机制包括：(1)胰岛素抵抗，肝脏组织、脂肪组织及肌肉组织中均可存在胰岛素抵抗；(2)致动脉粥样硬化血脂异常，NAFLD可导致甘油三酯、载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇、小而密低密度脂蛋白胆固醇水平升高及高密度脂蛋白胆固醇水平降低等一系列代谢紊乱；(3)NAFLD可导致炎症与高凝状态和氧化应激；(4)间接的机制，主要与其并存的代谢异常情况有关如糖尿病、代谢综合征等。
二、NAFLD的干预目标及措施
NAFLD干预的目标为：保护肝脏功能、预防疾病进展为终末期肝病和肝细胞癌；预防和治疗代谢并发症如糖尿病、血脂异常和代谢综合征；同时关注预防心血管并发症的发生。干预方式包括生活方式干预治疗、药物治疗及手术治疗。
1.生活方式干预
(1)饮食推荐
生活方式干预的总体目标是通过低热量饮食(每日减少500~1000 kcal热量摄入)以达到体重的逐渐减轻(最多1 kg/周)。目前尚无强有力的证据支持某种特定的饮食模式，各种饮食模式对长期结局影响的差异尚无证据。
NAFLD患者往往倾向于摄入含糖饮料、饱和脂肪和胆固醇的高能量密度食物，但缺乏新鲜水果、膳食纤维、绿色蔬菜和ω-3不饱和脂肪酸摄入。推荐低碳水饮食、低脂饮食和地中海饮食方式，尤其是地中海饮食已被证实具有心血管疾病一级预防的效果。近期的一项荟萃分析显示，经常喝咖啡可能会降低NAFLD和肝纤维化的风险。
(2)运动推荐
运动对于NAFLD及其他代谢疾病患者的有益作用是毋庸置疑的，但对于肝脏健康而言最佳的运动量、运动类型和运动强度仍有争议。依照体力活动相关指南推荐，建议进行中等强度有氧运动+抗阻(肌肉强化)运动。
中等强度有氧运动(使得心率加快的运动，如骑单车、游泳、跑步等)每周至少150 min，抗阻(肌肉强化)运动(可使得肌肉活动强度增加的运动)每周2~3次。如果更倾向进行高强度有氧运动，每周的运动时间目标为75 min，如果上述推荐运动时间超过了您当下能够完成的水平，那么尽力而为即可。即使5 min的体力活动也能带来健康益处。
(3)减重
减重可改善肝脂肪变性、脂肪性肝炎和肝纤维化。
一项针对293例经活检证实的NAFLD患者的研究表明，52周的生活方式干预使受试者体重减轻了5%和10%以上，从而使NASH分别改善了58%和90%；那些体重减轻超过10%的受试者，45%出现了纤维化逆转(见图2)。
注：NASH为非酒精性脂肪性肝炎图2 减重和NAFLD患者获益情况
减重手术尚不被推荐为NAFLD的常规治疗手段。一些队列研究中观察到了减重手术对NAFLD的潜在治疗效果，包括肝脂肪变性的缓解、脂肪性肝炎的消退以及纤维化的改善。由于缺乏减重手术与其它干预措施对比的随机对照研究，还难以明确判断其作为NAFLD治疗选择的利弊。NAFLD相关肝硬化的患者围手术期风险高，应特别谨慎选择减重手术治疗。
NAFLD患者减重手术适应证为体重指数>35 kg/m2(亚洲人>30 kg/m2)，且无肝硬化，或有代偿期肝硬化的证据但并未伴发门静脉高压。
2.药物治疗
尽管目前一些已上市药物在临床试验中显示了对NAFLD的治疗效果，但尚无任何药物被美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局批准NAFLD适应证。未来NAFLD的药物治疗既要改善肝功能、阻止或延缓肝病的进展，又要有助于降低ASCVD风险。
现有药物用于改善NAFLD患者肝脏及心血管结局的证据。
(1)降糖药物
吡格列酮：多项研究显示了在有或无2型糖尿病的脂肪性肝炎患者中呲格列酮改善肝脏组织学的作用。但由于可能导致体重增加、水肿、膀胱癌风险增加和骨密度的降低，此类药物的临床应用受限。
二甲双胍：二甲双胍不能改善NAFLD患者的肝组织学，但可减轻胰岛素抵抗，并在一些回顾性研究显示其可能降低NAFLD患者肝癌风险。
GLP-1受体激动剂：有随机对照试验和荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽可以改善肝组织学，包括肝纤维化。此外，GLP-1受体激动剂还可以减轻体重，对于2型糖尿病患者的心血管具有保护作用。其最常见的不良反应是胃肠道不良反应。
SGLT-2抑制剂：有小规模证据显示，SGLT-2抑制剂可以降低肝脂肪含量，改善肝组织学，但是其对肝纤维化的影响仍需要进一步研究。
2023版美国糖尿病学会《糖尿病诊疗标准》关于2型糖尿病合并NAFLD的药物治疗建议如下。
2型糖尿病合并NAFLD成人患者心血管风险增加，应进行心血管危险因素综合管理。(B)
对于伴有NAFLD的2型糖尿病成年患者(伴有超重或肥胖)，考虑将已证实对NASH有益的GLP-1受体激动剂作为减重生活方式干预的辅助治疗。(B)
吡格列酮或GLP-1受体激动剂是伴有NASH2型糖尿病成人患者高血糖或通过无创检测发现有临床显著肝纤维化的NAFLD高危患者的治疗首选。(A)
在2型糖尿病合并NAFLD的成年患者中，可根据临床指征继续使用呲格列酮或GLP-1受体激动剂以外的降糖治疗，但这些治疗对NASH无获益证据。胰岛素是治疗失代偿期肝硬化的成人2型糖尿病患者高血糖的首选药物。(C)
(2)降脂药物
他汀类：他汀类药物对于肝脏组织学没有改善作用，但可以降低NAFLD患者的心血管疾病风险，因此所有MAFLD合并高脂血症的患者应考虑应用他汀类药物。
鱼油：降低肝脏脂肪蓄积、甘油三酯，减少ASCVD风险。
PCSK9i：PCSK9i可降低肝脏脂肪聚集，促进低密度脂蛋白代谢。
血脂康/脂必泰等：目前可以用于肝功能轻度异常患者的血脂管理，临床研究亚组分析显示血脂康长期应用可降低轻度肝功能异常的冠心病患者心血管终点事件。
(3)其他药物
肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂：降低血压，改善胰岛素抵抗，在NAFLD肝脏安全性良好。
维生素E：可以有效改善NASH患者的肝脏组织学，但可能增加前列腺癌风险。
己酮可可碱：是一种具有抗炎作用的磷酸二醋酶抑制剂，荟萃分析显示其可以改善小叶炎症和NASH评分，然而不能改善其他组织学特征如脂肪变性、气球样变和纤维化。
(4)多种药物联合干预NAFLD
NAFLD的发病机制是多因素的，患者群体也是异质性的。因此，也可采用多种药物针对不同机制互补治疗联合干预NAFLD，如司美格鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂即Firsocostat可抑制脂质的合成及改善脂肪酸的氧化作用，Cilofexor为法尼醇X受体激动剂，胆汁酸是FXR的天然配体，因此FXR又称为胆汁酸受体，FXR可抑制胆汁酸合成和调节其转运。不同药物可针对不同机制互补治疗。
(5)NAFLD新药研发进程
截至2019年底，据估计有196种NALFD候选药物处于不同研发阶段，相信未来有更好的药物上市。如凋亡信号调节激酶(ASK)化学趋化因子受体(CCR)酰基-辅酶A去饱和酶(SCD)、甲状腺激素β受体(THR-beta)激动剂等。(见表1)
表1 在研药物进展
总结
ASCVD与NAFLD密切相关，是其主要死因之一。NAFLD多重机制参与动脉粥样硬化的发生发展。NAFLD显普增加亚临床动脉粥样硬化和ASCVD发病及死亡风险。NAFLD作为ASCVD风险增强因素，管理NAFLD、防治肝病进展、减少ASCVD事件同等重要。新型降糖药物GLP-1受体激动剂和新型降脂药物PCSK9i、鱼油及中药降脂等在NAFLD防治ASCVD风险中具有良好前景。未来NAFLD药物研发，要兼顾肝脏和心血管结局。
专家简介
中国医科大学附属盛京医院 张大庆教授
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主任医师，教授，博士研究生导师，医学博士、美国TEMPLE大学心血管、血栓、药理学中心博士后，研究方向为动脉粥样硬化性心血管疾病。
辽宁省医学会内科学分会副主任委员、中国国医师协会心血管医师分会动脉粥样硬化工作委员会专业委员、北美中华心脏学会国际专业委员、中国医师协会检验医师分会专家委员会委员、中国心胸血管麻醉学会检验与临床分会委员、辽宁省生命科学会睡眠医学专业委员会常委、海峡两岸医药卫生交流协会心脏康复专业委员会辽宁工作委员会常务委员。
转自：康迅网
源网页 http://weixin.100md.com
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