生物制剂治疗免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的研究进展
2024/4/1 消化界
引用本文： 刘玲,董文逍,王邦茂,等. 生物制剂治疗免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的研究进展[J]. 中华炎性肠病杂志,2023,07(04)：355-359.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20221213-00204
【摘要】近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)广泛应用于多种肿瘤的治疗。然而ICIs相关性结肠炎是导致免疫治疗中断、永久停用和治疗相关死亡的最常见原因。糖皮质激素是ICIs相关性结肠炎一线治疗方案，如出现糖皮质激素无反应或不耐受，可考虑选择生物制剂治疗。尽管ICIs相关性结肠炎与炎症性肠病有相似之处，但它被认为是一种不同形式的结肠炎，前者起病较急，可迅速出现肠梗阻、巨结肠、腹膜炎、肠穿孔和死亡等，及时识别和管理至关重要。本文就生物制剂在治疗ICIs相关性结肠炎时的疗效、安全性及对ICIs抗肿瘤治疗效果的影响等方面研究进展进行综述。
【关键词】免疫检查点抑制剂;结肠炎;生物制剂
目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)广泛应用于肿瘤的治疗。然而，ICIs在提高患者总体生存率的同时，会导致T细胞攻击各种器官，产生一系列与免疫治疗相关的不良反应(irAEs)[ 1 ]。最常表现在胃肠道(GI)、皮肤、肺、肝脏及内分泌系统，胃肠道不良反应症状可从轻度腹泻到严重危及生命的肠炎；ICIs相关性结肠炎的发生率可能取决于ICIs治疗方案和剂量。一些研究发现，在使用程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)/PD-L1抑制剂治疗的患者中，结肠炎的发生率为0.7% ~ 1.6%；在接受抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)治疗的患者中，发生率为5.7% ~ 9.1%，而CTLA-4和PD-1/PD-L1联合治疗方案发生率为13.6%[ 2 ]。ICIs相关性结肠炎最常见的症状有腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便血和发热等，1% ~ 2.2%患者甚至出现结肠穿孔[ 3 , 4 ]。内镜特征表现包括黏膜充血、血管网消失、糜烂和溃疡，其中黏膜溃疡发生率约为30%[ 5 ]。组织学特征主要包括上皮细胞凋亡、隐窝脓肿形成、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润等，其中固有层的炎性改变是ICIs相关性结肠炎最常见的病理表现[ 5 , 6 ]。ICIs相关性结肠炎的具体发生机制仍不清楚，目前提出的主要作用机制有效应T细胞的过度激活、淋巴细胞的浸润和循环记忆T细胞增加，促进肠道炎症状态和自身免疫表型，此外，肠道菌群在调节肠黏膜稳态中也发挥着重要作用[ 7 ]。
尽管ICIs相关性结肠炎与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)有相似之处，但它被认为是一种不同形式的结肠炎，起病较急，可迅速出现肠梗阻、巨结肠、腹膜炎、肠穿孔和死亡等，及时识别和管理至关重要[ 8 ]。新近指南建议应尽早评估一线治疗的反应，建议对无反应者尽早升级为生物制剂治疗。本文就生物制剂在治疗ICIs相关性结肠炎的疗效、安全性以及是否会影响ICIs对肿瘤的治疗效果等方面进行综述。
一、不同生物制剂疗效的评价
1.抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α单克隆抗体(以下简称"单抗")：抗TNF-α单抗通过阻断血液中的TNF-α，降低细胞炎症水平，包括英夫利西单抗(infliximab，IFX)和阿达木单抗(adalimumab，ADA)。对于在48 ~ 72 h内对糖皮质激素无应答的重度ICIs相关性结肠炎患者，指南推荐早期(约72 h)开始抗TNF-α单抗治疗，但并未指出使用IFX的最佳时间。有研究提示在症状出现后10 d内及时使用IFX可显著减少住院次数，缩短糖皮质激素使用时间，促进症状缓解[ 9 ]。
目前尚无前瞻性研究指导IFX的使用剂量及次数，参照治疗IBD方案，IFX的起始剂量建议为5 ~ 10 mg/kg，当白蛋白<30 g/L应考虑使用较高剂量的IFX[ 8 ]。一项纳入333例患者的Meta分析显示，IFX有效率为81%[ 9 ]。研究发现IFX的使用剂量为5 mg/kg，72%患者首次使用症状即可完全缓解，部分患者由于症状未完全缓解而需要注射第2 ~ 3针的IFX[ 8 ]。是否需要增加IFX的使用次数，应根据患者症状缓解的情况、实验室指标及肠镜检查的结果来综合判定。对于症状迅速缓解的患者重复给药的必要性以及完成标准诱导方案的价值尚不能确定，对于内镜下有黏膜深层溃疡或溃疡面较大及病变范围较广的高风险患者，建议完成标准诱导方案。使用过3次IFX后，临床症状和体征均未见显著改善者被视为IFX耐药，应考虑转换其他治疗方案[ 10 ]。
《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见》[ 11 ]指出经过规范使用抗TNF-α单抗后，疾病仍然不能缓解的患者，可根据药物监测，采用转换其他作用机制的药物、强化药物治疗(增加给药剂量、次数和联合使用免疫抑制剂)的方法调整治疗策略。由于ICIs相关性结肠炎与炎症性肠病有许多相似之处，以上意见为IFX治疗ICIs相关性结肠炎过程中强化药物治疗的方案(单次给药量10 mg/kg，或2周内注射2次以上，或两者均有)提供了理论支持。但目前尚没有关于ICIs相关性结肠炎IFX强化药物治疗的研究数据，该方案的使用应基于临床的综合判断，对于症状及内镜下表现严重或白蛋白浓度较低的患者可能更有利。
ADA与IFX作用机制相似，理论上可以治疗ICIs相关性结肠炎。目前国内外指南未推荐ADA作为对IFX无应答的替代方案，但可以作为使用IFX治疗后出现药物不良反应时的替代药物。有文献报道1例难治性ICIs相关性结肠炎患者，因使用IFX治疗后出现严重不良反应，而给予ADA和甲氨蝶呤联合治疗后症状改善，并且停药后28个月患者的原发病未进展[ 12 ]。
2.维得利珠单抗(vedolizumab，VDZ)：VDZ通过阻止T淋巴细胞从血液中迁移至肠黏膜，减轻肠道炎症反应[ 10 ]。最近的研究提示VDZ在糖皮质激素和IFX治疗失败的难治性ICIs相关性结肠炎中更具有肠道特异性和有效性。
Bergqvist等[ 13 ]一项病例系列中，报道7例黑色素瘤或肺癌患者，使用VDZ中位时间为79 d，症状缓解中位时间为56 d，除1例患者外，其余6例患者均出现无激素缓解，这是第1项表明VDZ是一种有效且耐受性良好的治疗激素依赖性或难治性ICIs相关性结肠炎的病例系列报道。国外一项回顾性多中心研究报告28例因难治性ICIs相关性结肠炎接受VDZ治疗的患者，VDZ的使用剂量参照治疗IBD的剂量，注射中位次数为3次，症状缓解中位时间为56 d，内镜和组织学缓解分别达到54%和29%，24例(86%)患者获得持续缓解；接受VDZ治疗前未使用过IFX的患者临床缓解率为95%，使用IFX治疗失败后转换为VDZ的患者临床缓解率为67%，表明VDZ可能会比IFX更有效的诱导ICIs结肠炎缓解[ 14 ]。Abu-Sbeih等[ 15 ]对接受选择性免疫抑制治疗的ICIs相关性结肠炎患者进行回顾性分析，在179例患者中，84例患者接受生物制剂治疗，结果显示IFX组患者结肠炎复发率为15/50，而VDZ组为1/34，研究者认为，使用VDZ可以降低患者停用激素后结肠炎复发的风险。以上研究结果均显示VDZ可作为糖皮质激素治疗失败后的一线生物制剂，还可作为抗TNF-α单抗原发性失应答的二线生物制剂[ 14 ]。
笔者曾治疗1例因肺癌使用度伐利尤单抗后出现腹泻和便血，结合内镜和组织学检查考虑为ICIs相关性结肠炎患者，院外先后给予3次静脉糖皮质激素联合美沙拉嗪治疗，症状减轻不明显，且每次激素减停1周后结肠炎复发，给予VDZ治疗后第3天症状明显缓解，4次治疗后复查内镜黏膜完全愈合。随后因肺癌复发，换用替雷利珠单抗后，再次出现同样症状，采用激素联用VDZ再次得以控制。
3.乌司奴单抗(ustekinumab，UST)：UST通过与白细胞介素(interleukin，IL)-12/23共同的p40亚基结合，达到治疗肠道炎症的作用。UST治疗ICIs相关性结肠炎的研究较少，但是对于难治性ICIs相关性结肠炎患者，如果存在糖皮质激素、IFX和VDZ治疗失败或其他有使用禁忌的情况，UST可能是一个有效的治疗选择。有报道2例难治性ICIs相关性结肠炎患者，给予UST治疗后实现临床缓解[ 16 ]。另有1例由帕博利珠单抗诱导结肠炎和非免疫介导的胆汁淤积性肝损伤患者，为避免加重肝脏损伤，未使用IFX和VDZ，给予UST(首次390 mg静脉注射，8周后90 mg皮下注射)作为一线生物治疗，治疗后症状明显改善，实现临床症状和组织学的缓解[ 17 ]。另有报道1例74岁男性患者，使用帕博利珠单抗治疗甲状腺癌后诱发了ICIs相关性结肠炎，给予糖皮质激素、IFX、VDZ和粪菌移植等治疗相继失败后，使用UST(初次静脉注射，后减量到每12周皮下注射45 mg)成功实现临床缓解[ 18 ]。
4.其他：除了以上治疗药物，其他新的治疗药物如IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、IL-6受体拮抗剂托珠单抗、小分子药物托法替尼等在治疗ICIs相关性结肠炎方面也有报道。IL-1通过肿瘤相关巨噬细胞、骨髓抑制细胞和癌细胞中PD-L1的上调促进肿瘤进展，阿那白滞素可治疗类风湿关节炎及其他自身炎症性疾病，但该药的半衰期短，与抗TNF-α单抗相比，临床疗效中等[ 2 ]。IL-6与IL-1和TNF-α等炎性因子表达同时上调，促进癌症进展和转移，而托珠单抗有助于减少促炎细胞因子的产生，当标准治疗无效时，抗IL-6单抗治疗对重度结肠炎同样有效，理论上，可以作为抗TNF-α单抗或抗IL-1单抗的替代品，但会增加下消化道穿孔的风险，因此需谨慎使用[ 19 ]。托法替尼是一种酪氨酸激酶(JAK)抑制剂，用于治疗难治性类风湿关节炎和溃疡性结肠炎。但该药物可能增加下消化道穿孔及干扰抗肿瘤治疗的风险，使用前应充分评估患者的风险和获益[ 20 ]。
二、生物制剂的安全性评价
1.抗TNF-α单抗：无论是长期或短期应用抗TNF-α单抗，都存在增加机会性感染的风险，但除增加结核分枝杆菌感染外，并不显著高于糖皮质激素或免疫抑制剂[ 21 ]。在接受IFX治疗后，艰难梭菌的感染率增高[ 22 ]。因此，专家小组建议在开始生物制剂治疗之前，应对乙肝病毒、结核及巨细胞病毒等进行筛查；当重症ICIs相关性结肠炎患者需要联合使用高剂量的激素及IFX时，还应考虑预防肺孢子菌肺炎[ 23 ]。由于长期使用IFX治疗IBD时可能增加某些癌症的发病风险(如淋巴瘤及皮肤癌等)，加之内源性TNF对肿瘤具有抑制作用，抗TNF-α单抗治疗ICIs相关性结肠炎是否增加肿瘤风险仍需要进一步评价[ 21 ]。
2.VDZ：VDZ由于其独特的肠道选择性作用机制，不良反应发生率较低。目前VDZ治疗ICIs相关性结肠炎的样本数量有限，在一项包括28例患者的研究中，输注VDZ后有2例患者分别出现皮疹和弥漫性关节痛，其他患者未发现明显的不良事件[ 14 ]。VDZ上市后长期随访数据和安全性数据均提示使用VDZ的IBD患者不增加肿瘤发生或者复发风险[ 24 ]。和IFX相比，VDZ不会增加免疫力低下患者机会性感染或继发恶性肿瘤的风险[ 25 ]。最新的欧洲克罗恩和结肠炎组织指南指出，有非消化道恶性肿瘤病史的IBD患者在接受VDZ治疗时，癌症复发的风险似乎没有增加[ 26 ]。
3.UST：在安全性方面，UST在ICIs相关性结肠炎中应用的时间和数量均有限，借鉴IBD相关安全性研究，6项关于UST的安全性研究发现，2574例患者接受UST治疗，严重不良事件的发生率、感染率、肿瘤(非黑色素瘤皮肤癌)等的发生率与安慰剂组相近[ 27 ]。最近的一项回顾性研究，纳入341例有癌症病史的IBD患者，研究结果表明，UST并不增加新发或复发癌症的风险[ 28 ]。然而在银屑病的研究中发现，UST可能增加银屑病患者恶性肿瘤的风险，可能是由于IL-12和IL-23在促进对肿瘤和细菌感染的保护性免疫反应方面具有不同作用[ 29 ]。
三、生物制剂对ICIs本身抗肿瘤疗效的影响
1.抗TNF-α单抗：TNF-α在肿瘤免疫治疗中具有双重作用，既是抗肿瘤因子，也是免疫抑制细胞因子。有学者担心使用免疫抑制剂治疗ICIs相关性结肠炎可能会减弱ICIs本身的抗肿瘤疗效，然而，最近两项研究比较接受和未接受IFX治疗的ICIs相关性结肠炎患者(均接受过糖皮质激素治疗)，两组间生存率并无差异[ 30 , 31 ]。在动物模型中，抗TNF-α单抗已被证明与PD-1和CTLA-4抑制剂在肿瘤的治疗中起协同作用，提示IFX反而可能提高ICIs抗肿瘤疗效[ 32 ]。联合使用抗PD-1单抗和抗TNF-α单抗可通过减弱CD8+ T细胞依赖性免疫反应促进持续的免疫应答[ 30 ]。一项研究报道5例不同种类的原发恶性肿瘤患者，为了防止长期使用激素的不良反应以及恢复癌症治疗后肠道炎症的复发，同时使用IFX和ICIs进行治疗，所有患者均对ICIs治疗耐受，无症状复发，内镜检查显示急性炎症消退，再分期影像学检查显示无癌症进展[ 33 ]。因此，建议在免疫治疗过程中早期出现严重不良反应者可考虑同时使用抗TNF-α单抗，但需要更多前瞻性研究明确抗TNF-α单抗和免疫治疗同时使用的适应证和不良反应。
2.VDZ：由于VDZ的靶向机制使其对ICIs治疗黑色素瘤的作用影响较小[ 34 ]。有研究提出，炎症性肠病合并恶性肿瘤的患者因肿瘤进展需要使用ICIs治疗时，对处于炎症性肠病活动期的肿瘤患者，VDZ可以与ICIs同时使用，既不会导致炎症性肠病病情加重，也不会影响ICIs的疗效；IBD病情稳定后维持每8周给予VDZ 300 mg，可以有效缓解IBD病情进展[ 35 ]。研究报道，14例患者ICIs相关性结肠炎治愈后再次接受ICIs的治疗，有8例接受同时使用ICIs与VDZ的治疗方案，仅1例出现ICIs相关性结肠炎复发；有6例未同时使用VDZ治疗，有3例出现ICIs相关性结肠炎复发[ 15 ]。然而VDZ可能同时抑制抗肿瘤T细胞进入胃肠道黏膜，对胃肠道恶性肿瘤患者可能有一定风险[ 36 ]。
3.UST和其他生物制剂：有研究报道对于合并银屑病或巨细胞动脉炎的肿瘤患者，可以在ICIs治疗期间，联合使用UST或抗IL-6单抗控制自身免疫性疾病的进展；联合治疗期间，应密切监测以便尽早发现并及时处理治疗期间出现的各种不良事件[ 35 ]。
四、总结与展望
目前缺乏前瞻性研究指导糖皮质激素无反应或依赖的ICIs相关性结肠炎患者的初始生物治疗方案。对于ICIs相关性结肠炎患者，近来的研究显示早期应用生物疗法可更早实现临床缓解、减少住院率及降低肠炎复发风险，注射3针或3针以上的IFX或VDZ的患者具有更好的预后[ 15 ]。但生物制剂治疗前应充分评估可能存在的各种风险，包括感染、对肿瘤的影响、预期治疗时间和其他同时发生的免疫相关不良事件等。IFX起效快，在重症住院患者中可能会获得较快的临床缓解，然而对于有淋巴瘤、严重充血性心力衰竭、怀疑有肠道外感染或同时存在ICIs肝炎的患者，推荐使用VDZ治疗，有胃肠道感染或已知胃肠道恶性肿瘤或转移的患者，应避免使用VDZ[ 37 ]。对于糖皮质激素、IFX及VDZ均不耐受的难治性ICIs相关性结肠炎，可以考虑给予UST进行治疗。
总之，ICIs相关性结肠炎是免疫治疗中断、永久停用和治疗相关死亡的最常见原因，确定最佳治疗策略至关重要。近年来生物制剂在治疗ICIs相关性结肠炎方面有较多的研究，但还需要更多的临床数据，尤其我国的数据全面评估生物制剂在肿瘤免疫治疗不良反应防治领域中的有效性及安全性。
参考文献略
转自：中华炎性肠病杂志
源网页 http://weixin.100md.com
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