革故鼎新：伏诺拉生获批幽门螺杆菌感根除适应症，开启我国Hp治疗新格局!
2024/4/1 消化界
幽门螺杆菌(Hp)是一种定植于胃内的致病菌，与慢性胃炎、消化性溃疡以及胃癌等疾病的发生密切相关[1,2]。全球近50%人群感染了Hp，我国是Hp感染高发地区，感染率高达46.7%[3]，此外家庭Hp感染率高达71.2%[4]，存在明显的家庭聚集性。随着耐药率的不断增加以及现有治疗方案根除率下降，目前临床上仍有20%以上的患者根除失败[5]，而大多数医生认为根除率达到90%以上才被认为效果良好[6]。2023年11月24日，创新作用机制的抑酸药物钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)富马酸伏诺拉生片(以下简称伏诺拉生)正式获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于与适当的抗生素联用以根除Hp[7]。作为国内目前首个获批的铋剂四联方案，可有效提高Hp根除率，将为广大消化科医生在后续Hp临床工作中提供新的治疗选择。
我国Hp感染情况不容乐观，提升根治水平需求迫切
为何现在越来越强调和重视提升Hp根除水平？目前我国Hp诊疗现状可概括为"三高一低"，即高感染率、高耐药率、高致病力和低根除率[8]。国际癌症研究机构(IARC)早已将Hp列为Ⅰ类致癌因子[9]。Hp感染是目前已知的胃癌最重要、最可控的危险因素。多项研究显示，Hp感染和胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤的发生与发展密不可分[10,11]，还与胃肠道外疾病如缺铁性贫血以及免疫性血小板减少性紫癜密切相关[9]。有鉴于此，国内外权威指南共识均指出，一旦检测出Hp感染，如无抗衡因素存在，推荐进行根除治疗[1,12]。2023年6月，我国发布了首部《中国幽门螺杆菌感染防控白皮书》，进一步对Hp感染的防控策略以及人群干预措施指出了明确方向，并提出应当将Hp防控纳入国家卫生健康保障的相关政策和策略中[9]。
抑酸剂的优化选择是Hp根除方案的重要一环
指南认为根除Hp可显著改善Hp胃炎患者的胃黏膜炎症，在胃黏膜萎缩和肠上皮化生出现前根除Hp可以降低胃癌发生风险[13]。有研究证实，根除Hp可使约80%的早期胃黏膜相关性组织淋巴瘤获得缓解[14]。国六共识和马Ⅵ共识均推荐采用一种抑酸剂+2种抗生素+铋剂的四联方案作为根除Hp的首选治疗方案，除了选择合适的抗生素外，优化抑酸药物使用是未来提高Hp根除率的重要方向。抑酸剂通过抑制胃酸分泌提高胃内pH值，使Hp处于复制状态从而提高其对抗生素的敏感性，而且抑酸剂有助于提高抗生素的稳定性，防止其在酸性环境中降解[15,16]。因此，抑酸剂在Hp的根除治疗中发挥着重要作用。
质子泵抑制剂(PPI)是目前临床最常用的抑酸药物，但PPI在发挥抑酸效果方面仍存在许多不足。目前认为，Hp根除率与胃内酸抑制的程度和持续时间密切相关，对于Hp根除治疗建议保持胃内 pH值>6且抑酸持续时间比例(HTR)>75%[17]。PPI在健康人群中的抑酸数据显示，标准剂量给药7d后胃内pH值>5的HTR仅50%左右，pH值>6的HTR降至29%-44%[18-20]。此外PPI还有半衰期短，酸环境中不稳定；需餐前30 min或1h服药，起效慢，且抑酸效果受CYP2C19基因多态性的影响，通常无法达到持久的胃酸分泌抑制效果[12,21]，优化抑酸制剂，提高Hp根除率是当务之急。
伏诺拉生显著提高Hp根除率，大大解决临床痛点
作为首个在中国获批用于治疗Hp根除的P-CAB类药物，伏诺拉生克服了PPI的诸多局限，为Hp感染患者带来了更佳的抑酸效果。伏诺拉生抑酸效果明显，给药第7天pH值>5的HTR达99%，pH值>6的HTR达85%[22]。
在起效时间上，伏诺拉生给药后可迅速起效，1.5~2 h即可达到血药峰浓度；半衰期长达9h。另外，伏诺拉生主要由CYP3A4代谢，不受CYP2C19基因型影响，因此，在不同CYP2C19基因型患者中，伏诺拉生均能有效抑酸[23]。
表1 PPIs与P-CAB对比
在临床疗效方面，在两项多中心、双盲、随机对照III期研究合并分析中，比较了以伏诺拉生(20 mg，2 次/d)为基础的铋剂四联方案与以PPI(兰索拉唑 30 mg，2 次/d)为基础的铋剂四联方案的治疗效果[26]。两组均联合阿莫西林(1000 mg，2 次/d)，克拉霉素(500 mg，2次/d)和枸橼酸铋钾(600 mg，2 次/d)，总体人群中，伏诺拉生组和兰索拉唑组的Hp根除率分别为90.6%和85.2%，差值为5.4%(95% CI: ?0.1, 10.8)；在中国亚组人群中，两组的Hp根除率分别为92.0%和86.0%，差值为6.1%(95% CI: 0.5, 11.7)。安全性方面，总体来说，伏诺拉生组和兰索拉唑组整体的治疗相关不良事件(TEAE)分别为70.4%和59.7%，且多为轻度(46.3% vs. 47.5%)。
另一项真实世界研究评估了以伏诺拉生或PPI为基础的铋剂四联方案根除Hp的疗效。结果显示，在中国人群中，伏诺拉生组和PPI组的Hp根除率分别为94.1%和91.1%[27]。一项网络meta分析评价了以伏诺拉生为基础的铋剂四联方案、PPI铋剂四联方案、非铋剂四联方案等多种根除方案的有效性，结果显示，在中国以伏诺拉生为基础的铋剂四联方案根除率在众多Hp根除方案中排名第一[28]。
此外，一项中国多中心随机、双盲、3 期研究评估了基于伏诺拉生或艾司奥美拉唑的铋剂四联疗法根除Hp的疗效和安全性[29]，共纳入510例Hp阳性患者，包括既往Hp感染初治和经治的患者。治疗方案为伏诺拉生20 mg，艾司奥美拉唑30 mg，阿莫西林1000 mg，克拉霉素500 mg和枸橼酸铋钾600 mg，均为2 次/d，治疗2周。主要终点为治疗4周后的Hp根除率。结果显示，以伏诺拉生为基础的铋剂四联疗法的Hp根除率非劣效于以艾司奥美拉唑为基础的铋剂四联疗法。此外，在中国Hp感染患者中，以伏诺拉生为基础的铋剂四联疗法耐受性良好，其安全性与以艾司奥美拉唑为基础的铋剂四联疗法相似。
总结
“工欲善其事，必先利其器“，面对我国Hp根除形势严峻的情况，提高Hp管理水平、选择更高根除率的治疗方案无疑是临床医生所需。2022中国Hp感染治疗指南推荐含P-CAB类药物的铋剂四联方案作为Hp感染的根除治疗方案[2]。P-CAB类药物伏诺拉生作用机制区别于传统PPI，无需酸激活，给药后迅速起效。研究显示，以伏诺拉生为基础的铋剂四联方案治疗中国Hp感染患者根除率高达94.1%，且安全性良好。Hp根除任重道远，期待伏诺拉生在我国今后的Hp诊疗实践中为患者带来更多获益!
参考文献：
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审批编号：VV-MEDMAT-95890
审批日期：2023年11月
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