肝硬化患者应用托伐普坦的有效性和安全性
2024/4/1 消化界
引言
“消化前沿”专栏是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《消化界》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理消化病领域的研究进展，每月(最后一周)挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。今天为您带来第7期内容：肝硬化患者应用托伐普坦的有效性和安全性。
文章简述
肝硬化是全球第13大常见死亡原因，由多种慢性肝病导致，包括乙型/丙型肝炎病毒感染、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎(Tsochatzis EA, et al. Lancet. 2014; 383: 1749-1761; Ge PS, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 767-777; GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Lancet. 2017; 392: 1736-1788)。腹水是肝硬化的常见并发症，每年的发病率为5-10%(Gines P, et al. Hepatology. 1987; 7: 122-128)。肝硬化患者一旦出现腹水，5年的生存率将从80%下降到30%(D'Amico G, et al. J Hepatol. 2006; 44: 217-231)。液体潴留会导致低钠血症，这会使腹水的治疗更复杂，也会增加肝性脑病发生的风险(Aithal GP, et al. Gut. 2021; 70: 9-29; Rudler M, et al. Liver Int. 2020; 40: 128-135; Angeli P. Hepatology. 2006; 44: 1535-15429; Kim WR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 1018-1026)。
值得注意的是，部分患者可能对常规利尿剂应答差，甚至出现严重的并发症(Biggins SW, et al. Hepatology. 2021; 74: 1014-1048)。托伐普坦是一种新型的血管加压素受体拮抗剂，选择性地结合肾集合管上的V2受体，阻止水通道的形成，从而抑制水的重吸收并促进水的排出，最终改善腹水，但不会影响体内电解质水平(Cardenas A, et al. J Hepatol. 2012; 56: 571-578)。根据日本临床实践指南，当肝硬化腹水患者对常规利尿剂应答差时，可以考虑使用托伐普坦改善腹水(Yoshiji H, et al. J Gastroenterol. 2021; 56: 593-619)。此外，中国临床实践指南推荐：1)当肝硬化腹水患者出现低钠血症时，可以考虑使用托伐普坦改善低钠血症；2)当肝硬化腹水患者出现肝肾综合征时，可以考虑使用托伐普坦改善腹水(Xu X, et al. Hepatol Int. 2019; 13: 1-21)。
美国食品药品监督管理局和欧洲药品局考虑到托伐普坦可能会引起肝损伤(Higashihara E. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 2499-2507)，不推荐肝硬化患者应用托伐普坦(Adrogue HJ, et al. JAMA. 2022; 328: 280-291)。一项随机双盲安慰剂对照试验共纳入了1445例常染色体显性遗传性多囊肾病的患者，分别给予托伐普坦和安慰剂治疗。其中托伐普坦组有2例患者因丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶水平升高(高于正常范围上限的三倍)而退出试验(Torres VE, et al. N Engl J Med. 2012; 367: 2407-2418)。值得注意的是，该研究使用托伐普坦的最大日剂量达到120mg，治疗时间最长达到3年。相比之下，在肝硬化患者中，通常以小剂量服用且治疗时间在2周内。
我们团队Chai等于2023年10月在《Expert Review of Gastroenterology & Hepatology》杂志正式发表了一篇题为《肝硬化患者应用托伐普坦的有效性和安全性：一项基于随机对照试验的系统评价和荟萃分析》的文章。该研究旨在探讨肝硬化患者应用托伐普坦的有效性和安全性。
本项荟萃分析共纳入了8项随机对照试验(RCT)，它们均报道了肝硬化患者应用托伐普坦的有效性和/或安全性数据。荟萃分析显示，与对照组的患者相比，托伐普坦组有着更高的腹水改善率(RR=1.47，95%CI：1.28，1.75，P<0.001)、低钠血症改善率(RR=1.80，95%CI：1.20，2.70，P=0.005)、任何不良事件发生率(RR=1.18，95%CI：1.06，1.32，P=0.003)、口干发生率(RR=1.89，95%CI：1.27，2.80，P=0.002)、口渴发生率(RR=4.92，95%CI：3.07，7.87，P<0.001)和尿频发生率(RR=7.14，95%CI：3.14，16.25，P<0.001)，但严重不良事件(RR=0.86，95%CI：0.60，1.23，P=0.410)和便秘的发生率(RR=1.62，95%CI：0.73，3.58，P=0.230)在两组间无统计学差异。托伐普坦与体重减轻(WMD=-1.30kg，95%CI：-1.55，-1.06，P<0.001)、腹围缩小(WMD=-1.71cm，95%CI：-2.12，-1.31，P<0.001)、尿量增多(WMD=1299.84mL，95%CI：889.18，1710.50，P<0.001)和血钠浓度升高(WMD=2.57mmol/L，95%CI：2.14，3.00，P<0.001)显著相关。口干、口渴、便秘和尿频的发生率分别为16%、24%、6%和17%。
本项荟萃分析表明，当肝硬化腹水患者对常规利尿剂应答差或者出现低钠血症时，可以考虑短期使用托伐普坦。
重要研究结果分析及其临床意义
Analysis of important research results and their clinical significance
一.纳入研究的筛选流程
(图源自文献)
共检索到595篇文章。排除174篇重复文章、169篇综述/荟萃分析、31篇指南/共识/评论/说明/信/社论、38篇病例报告/病例系列、18篇临床方案/实验/动物研究、26篇临床试验注册、124篇非RCT文章、2篇纳入由抗利尿激素分泌不当综合征/心衰引起腹水的文章、20篇未使用托伐普坦而使用其他V2受体拮抗剂的文章、1篇无法提取出有效性/安全性数据的文章。最终纳入了8项RCT。
二.纳入研究的特征
(表源自文献)
在纳入的8项RCT中，Okita等(Okita K, et al. Hepatol Res. 2014; 44: 83-91)探讨了托伐普坦的3个剂量；Tang等(Tang J, et al. BMC Gastroenterol. 2020; 10: 391)和Wang等(Wang YF, et al. Hepatology. 1987; 7: 122-128)探讨了托伐普坦的2个剂量；Rai等(Rai N, et al. Liver Int. 2017; 37: 406-414)、Sakaida等(Sakaida I, et al. Hepatol Res. 2014; 7: 122-128)和Uojima等(Uojima H, et al. World J Gastroenterol. 2017; 23: 8062-8072)仅探讨了托伐普坦的1个剂量；托伐普坦的剂量在Cárdenas等(Cardenas A, et al. J Hepatol. 2012; 74: 1014-1048)和Wang等(Wang S, et al. BMC Gastroenterol. 2018; 18: 137)的RCT中不是固定的。纳入的RCT在2012年-2020年之间发表。3项RCT开展在日本、3项在中国、1项在印度、1项在多个国家。托伐普坦的日剂量在3.75-60mg之间。托伐普坦的治疗时间在7-90天之间。男性患者的比例在35.7-84.0%之间。平均年龄在48-69岁之间。HCV患者的比例在1.6-68%之间。托伐普坦治疗后体重减轻的平均值在1.6-3.21kg之间；腹围缩小的平均值在2.4-3.5cm之间；尿量增多的平均值在1146-1566mL之间；血清钠浓度升高的平均值在1.2-4.2mmol/L之间。
三、腹水改善
(图源自文献)
4项RCT，包含6个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后腹水改善率。荟萃分析结果显示，与对照组相比，托伐普坦组有着更高的腹水改善率(RR=1.49，95%CI：1.28，1.75，P<0.001)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.80)。发表偏倚无统计学意义(P=0.273)。
试验序贯分析(TSA)结果显示，累积Z值穿过了TSA边界，且总样本量达到期望信息量(RIS)(n=198)，进一步证明了托伐普坦能够改善腹水，且证据可靠。
四、低钠血症改善
(图源自文献)
2项RCT，包含2个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后低钠血症改善率。荟萃分析结果显示，与对照组相比，托伐普坦组有着更高的低钠血症改善率(RR=1.80，95%CI：1.20，2.70，P=0.005)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.87)。
TSA结果显示，累积Z值虽然没有穿过TSA边界，但总样本量达到RIS(n=132)，进一步证明了托伐普坦能够改善低钠血症，且证据可靠。
五、其他有效性结果
5.1 体重变化
(表源自文献)
5项RCT，包含9个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后体重变化。荟萃分析结果显示，托伐普坦与体重减轻显著相关(WMD=-1.30kg，95%CI：-1.55，-1.06，P<0.001)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.62)。发表偏倚无统计学意义(P=0.112)。
TSA结果显示，累积Z值穿过了TSA边界，且总样本量达到RIS(n=460)，进一步证明了托伐普坦与体重减轻显著相关，且证据可靠。
5.2 腹围变化
4项RCT，包含8个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后腹围变化。荟萃分析结果显示，托伐普坦与腹围缩小显著相关(WMD=-1.71cm，95%CI：-2.12，-1.31，P<0.001)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.64)。发表偏倚无统计学意义(P=0.372)。
TSA结果显示，累积Z值穿过了TSA边界，且总样本量达到RIS(n=135)，进一步证明了托伐普坦与腹围缩小显著相关，且证据可靠。
5.3 尿量变化
1项RCT，包含2个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后尿量变化。荟萃分析结果显示，托伐普坦与尿量增加显著相关(WMD=1299.84mL，95%CI：889.18，1710.50，P<0.001)，研究间无显著异质性(I2=49%，P=0.16)。
5.4 血钠浓度变化
5项RCT，包含9个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后血钠浓度变化。荟萃分析结果显示，托伐普坦与血钠浓度升高显著相关(WMD=2.57mmol/L，95%CI：2.14，3.00，P<0.001)，研究间无显著异质性(I2=19%，P=0.27)。发表偏倚无统计学意义(P=0.080)。
六、任何不良事件
(图源自文献)
6项RCT，包含10个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后任何不良事件发生率。荟萃分析结果显示，与对照组相比，托伐普坦组有着更高的任何不良事件发生率(RR=1.18，95%CI：1.06，1.32，P=0.003)，研究间存在显著异质性(I2=56%，P=0.02)。荟萃回归分析结果显示，异质性可能来源于治疗时长(P=0.013)和随访时长(P=0.014)。敏感性分析结果显示，异质性可能是源于Wang等的RCT(Wang YF, et al. Hepatology. 1987; 7: 122-128)。发表偏倚无统计学意义(P=0.347)。
TSA结果图显示，累积Z值穿过了TSA边界，且总样本量达到RIS(n=1211)，进一步证明了托伐普坦会增加任何不良事件发生率，且证据可靠。
基于托伐普坦剂量的亚组分析结果显示，给予≤7.5mg/d的托伐普坦不会增加任何不良事件的发生率(RR=1.08，95%CI：0.96，1.22)。
七、常见不良事件
7.1 口干
(图源自文献)
4项RCT，包含6个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后口干发生率。荟萃分析结果显示，与对照组相比，托伐普坦组有着更高的口干发生率(RR=1.89，95%CI：1.27，2.80，P=0.002)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.49)。发表偏倚无统计学意义(P=0.214)。
TSA结果图显示，累积Z值穿过了TSA边界，且总样本量达RIS(n=542)，进一步证明了托伐普坦会增加口干发生率，且证据可靠。
口干的发生率为16%(95%CI：13%，19%)，研究间无显著异质性(I2=5%，P=0.32)。
7.2 口渴
5项RCT，包含9个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后口渴发生率。荟萃分析结果显示，与对照组相比，托伐普坦组有着更高的口渴发生率(RR=4.92，95%CI：3.07，7.87，P<0.001)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.65)。发表偏倚具有统计学意义(P=0.042)。
TSA结果图显示，累积Z值穿过了TSA边界，且总样本量达RIS(n=172)，进一步证明了托伐普坦会增加口渴发生率，且证据可靠。
口渴的发生率为24%(95%CI：14%，36%)，研究间存在显著异质性(I2=90%，P<0.01)。
7.3 便秘
4项RCT，包含7个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后便秘发生率。荟萃分析结果显示，两组间便秘的发生率无统计学差异(RR=1.62，95%CI：0.73，3.58，P=0.230)，研究间无显著异质性(I2=11%，P=0.34)。发表偏倚无统计学意义(P=0.264)。
TSA结果图显示，累积Z值没有穿过TSA边界，总样本量也没有达到RIS(n=1508)，表明了现存证据无法证明两组间便秘的发生率无统计学差异，尚需更多试验予以证明。
便秘的发生率为6%(95%CI：4%，9%)，研究间无显著异质性(I2=7%，P=0.35)。
7.4 尿频
5项RCT，包含8个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后尿频发生率。荟萃分析结果显示，与对照组相比，托伐普坦组有着更高的尿频发生率(RR=7.14，95%CI：3.14，16.25，P<0.001)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.75)。发表偏倚具有统计学意义(P=0.008)。
TSA结果图显示，累积Z值虽然没有穿过TSA边界，但总样本量达RIS(n=122)，进一步证明了托伐普坦会增加尿频发生率，且证据可靠。
尿频的发生率为17%(95%CI：9%，25%)，研究间无显著异质性(I2=75%，P<0.01)。
八、严重不良事件
4项RCT，包含6个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后严重不良事件发生率。荟萃分析结果显示，两组间严重不良事件发生率无统计学差异(RR=0.86，95%CI：0.60，1.23，P=0.410)，研究间无显著异质性(I2=6%，P=0.38)。发表偏倚无统计学意义(P=0.715)。
TSA结果图显示，累积Z值没有穿过TSA边界，总样本量也没有达到RIS(n=4100)，表明了现存证据无法证明两组间严重不良事件的发生率无统计学差异，尚需更多试验予以证明。
九、肝损伤
3项RCT，包含5个数据集，报道了肝硬化患者应用托伐普坦后肝损伤发生率。荟萃分析结果显示，两组间肝损伤的发生率无统计学差异(RR=0.55，95%CI：0.09，3.36，P=0.520)，研究间无显著异质性(I2=0%，P=0.46)。
总结与展望
当肝硬化腹水患者对常规利尿剂应答差或者出现低钠血症时，使用托伐普坦可改善腹水和低钠血症。托伐普坦引起的不良事件大多较轻，最常见的不良事件为口渴。值得注意的是，当前证据不能说明短期使用托伐普坦会增加肝硬化患者发生肝损伤的风险，这需要大规模的、长期治疗的队列研究进一步证实。最后，由于肝硬化患者易发生肝损伤，对于怀疑并观察到肝损伤的患者，监测肝功能并及时停用托伐普坦是安全使用该药的重要策略。
译文作者：
柴璐，北部战区总医院消化内科，沈阳药科大学生命科学与生物制药学院。
译文作者：
《消化前沿》专栏发起人及校审：
祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师。中国科协十大代表。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员、微创介入协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任多本英文期刊的编委及学术编辑。2016年全军优秀博士论文获得者。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。入选爱思唯尔2021及2022中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度“兴辽英才计划”青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为47，总共7541次引用。
源网页 http://weixin.100md.com
返回 消化界 返回首页 返回百拇医药