中国药企制剂国际化战略初窥
2018/12/10 17:40:40长春桥吴彦祖 中睿医药评论
背景
中国医药行业正进行着仿制药疗效与质量一致性评价及集采，以提高行业集中度，实现仿制替代原研，并为医保支付腾出空间；在医药商业领域则有营改增、两票制等规范经营，回归价值。诸多政策导致中国现有的以仿制药为主的市场空间受到压缩，制药企业要寻求可持续发展，必须另辟蹊径。创新药研发为出路之一，但其长周期高风险重投资，是一条较为困难的长期发展路径，适用面较窄；而拥抱国际化，开拓海外市场，则是一条难度中等的中期发展道路，适用面相对较宽。当然，实力较强的企业也可同时执行这两条发展战略。
专利药到期正成为推动国际医药产业格局变化的重要因素之一。随着专利到期，仿制上市带来的药品降价，使跨国医药企业(MNC)收入减少，而能源及原材料涨价、环保要求、管理及人工又使其成本增长，最终对利润增长形成巨大压力。在专利到期前，立普妥(阿托伐他汀钙)的年销量峰值达到130亿美元，但专利到期后短期内有6个仿制药产品获批，致使立普妥的市场规模大幅下滑至2013年的30亿美元。为此，一些跨国医药企业纷纷剥离非核心仿制药业务，聚焦创新药业务，主导和推动了医药产业国际分工和产业转移。2018年9月6日，诺华(Novartis)将旗下仿制药单元山德士(Sandoz)在美国的皮肤科业务和仿制口服固体制剂资产作价10亿美元出售给印度仿制药企阿拉宾度(Aurobindo)。山德士将专注于复杂仿制药，高附加值药物以及生物仿制药。对于中国企业来讲，大力发展仿制药制剂产品的出口，同时承接跨国药企的授权贴牌生产(OEM)，也是优选。
Figure 1. 立普妥(阿托伐他汀钙片)全球销售额(10亿美元)
模式
1. 制剂出口。当前阶段优选品种包括低竞争品种、高壁垒品种、抢首仿/专利挑战品种、505(b)(2)品种。长期来看，出口创新药(包括生物药)是最终目标。
(1)低竞争品种
即使专利到期，某些药物因成本、环保压力等问题只有极少仿制药企业生产，因而市场竞争比较缓和，且价格可维持在较高水平。此类低竞争品种可以作为中国药企制剂出口的一个选择。注射用环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)为化疗药，原研为Baxter(百特)，主治成年及儿童患者白血病、淋巴瘤等，是经典的广谱抗肿瘤药物。其生产过程污染较严重，专利到期后只有West-Ward/Roxane(胶囊剂)和Baxter两家生产。恒瑞针对这一竞争缓和的品种，发挥自身在注射剂领域的优势进行仿制，以首仿在美国获批上市。同时与Sandoz达成合作协议，利用其成熟的药品分销渠道进行推广销售，迅速获得市场份额，市场占有率逼近Baxter。
注射剂的生产对无菌要求很严格，远高于口服制剂，因此生产线的建设及维护需要投入较高能力和较多资本，导致国际市场上有能力投资建设工厂、维持管理的大型药企较少，通常是在注射剂有特殊竞争优势的中型药企在此领域活动，恒瑞正是如此。
(2)高壁垒品种
选择技术壁垒高的品种，可在技术层面上排除大批竞争对手，享受高壁垒带来的高定价、高市场份额。礼来原研的头孢霉菌素性质很不稳定，仿制技术壁垒很高，礼来还对一系列生产工艺进行了专利保护，在1992年药品专利到期后，生产工艺仍未到期。许多大型药企试图开发新工艺都以失败告终，但印度仿制药企Ranbaxy通过3年研发，在1991年以新的工艺生产出了头孢克洛。礼来提出以2000美元/千克购买Ranbaxy成本仅为500美元/千克的全部头孢霉菌素原料药。礼来专利到期后，授权Ranbaxy在美国市场生产、销售仿制药。Ranbaxy为印度药企赢得了国际声誉，改变了国际认为印度只能做低端仿制的看法，Ranbaxy也获得了与国际巨头合作的机会，公司发展得到了飞跃。
(3)抢首仿(first-to-file)/专利挑战
美国1984年通过的《药品价格竞争和专利期恢复法》(Hatch-Waxman amendment)规定，在提交ANDA时，必须同时发布相应原研药的专利状态声明。I、II类的ANDA审批后即可批准上市，III类ANDA为暂时品准，须在原研专利过期后才能获得正式批准上市，IV类声明则为专利挑战声明，在原研专利过期之前，由法庭来判定专利是否无效或仿制药是否侵权。
Figure 2. ANDA专利声明
利好
180天市场独占期。突破专利限制提前上市，在此期间，竞争对手只有原研药和可能的授权仿制药，竞争格局宽松。定价一般为原研的50-80%，比普通仿制药制剂丰厚太多。
市场份额和商誉。专利过期后，市场份额一般可抢到20-80%，超过后来的仿制药，独占期内的品牌效应为企业带来声誉。
风险
法律诉讼成本。美国的专利诉讼费用极高，甚至可能超过仿制药本身的研发成本。专利挑战立项初期即需要律师团队与研发团队协作，制定挑战策略，高度专业化、高度协作。
败诉赔偿。如果仿制药企在初审成功的180天内上市销售，但在随后的原研药企上诉中失败，那么需要付出3倍销售额的赔偿。
Figure 3. 专利挑战流程
印度仿制药企Ranbaxy于2003年向立普妥发起专利挑战。Ranbaxy认为其产品是阿托伐他汀的外消旋化合物，对于主要原研专利US4681893(立普妥一类衍生物专利，2009年到期)和US5273995(阿托伐他汀的对应异构体，2011年到期)不构成侵权。R公司认为995数据公开不充分应被判定无效。2005年12月被地方法院判定侵权。2006年8月，上诉法院裁定Ranbaxy侵犯893专利，但995专利存在技术缺陷而无效，R公司获得180天市场独占期。2008年6月，双方和解，R公司被许可在2011年11月之前在美国之外的加拿大、德国等7国销售仿制药，在此期间至少获得了6亿美元销售额。2011年11月，R公司正式在25个国家上市立普妥的仿制药，当年即达到2亿美元销售额。
(4)505(b)(2)NDA途径
美国FD&C Act中规定了药物申请的几种途径，包括505(b)(1)、505(b)(2)、505j。其中505(b)(2)申请是介于创新药和仿制药之间的一种申请途径，在鼓励创新的同时，避免不必要的重复试验，节省时间和成本。其利润空间和研发难度也介于两者之间。
Table 1. 美国的化药新药申请途径
利好
节省成本。该申请途径允许申请人引用他人的临床数据或文献，而且临床2、3期试验在某些情况下可以合并。这为药企节省了大量的研发费用，缩短了开发时间，且此类药物大部分建立在已知药物的基础上，研发失败率相对较低。
专利期长。普通的以505(b)(2)途径批准的药物可获得3年市场独占期，新化学实体则可获得5年，孤儿药可长达7年，儿童药则为现有专利期或在独占期延长6个月。在垄断市场期间，药企会活力颇丰。
戊烷脒(pentamidine)，由费森尤斯卡比(Fresenius Kabi)研发，最初批准适应症为睡眠治疗，随后公司发现该药可以用于治疗艾滋病人的卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)，通过505(b)(2)申请增加适应症。PCP适应症为罕见病，该药被FDA给予孤儿药资格认定，并被授予7年市场独占期。
2. 海外并购。合适的海外并购可以尽快地高效开拓海外市场
2016年上半年，人福医药的美国全资子公司人福美国(HumanwellHealthcare USA, LLC)以5.29亿美元整体收购Epic Pharma。Epic Pharma成立于2008年，集研发、生产、销售为一体，具备生产管制类药品的资质，主产品适用于胆结石、疼痛、晕动症、高血压等适应症。拥有30+研发项目，集中在麻醉镇痛、神经、高血压等领域及缓控释剂型。产品线壁垒较高，大部分毛利率在70%以上，公司净利率达49%。
人福自身的优势是软胶囊生产平台，而Epic Pharma也对此比较擅长，软胶囊通常用于脂溶性药品，如激素类。人福可以充分利用Epic Pharma的软胶囊平台进行扩大生产。Epic Pharma在美国拥有50多人的销售团队，熟悉客户网络。人福可利用当地的销售平台助力在美国的药品推广。
Table 2. Epic Pharma在美国的一些ANDA
2016年7月，复星医药以12.6亿美元收购印度Gland Pharma Ltd约86%股权，创中国药企海外收购最高纪录。Gland成立于1978年，注射剂产品线全面，包括小药瓶、安瓿瓶、预填充注射器、冻干瓶、干燥粉、输液和滴眼液等。其生产设施得到各主流市场(美国、英国、德国、WHO等)药品监管机构的认可。Gland主要通过共同开发、引进许可，为跨国药企提供注射剂仿制药品的生产制造服务。
Table 3. Gland Pharma Ltd在美国的一些ANDA
对企业能力要求
1. 研发实力
药品的利润一般与技术难度正相关，壁垒越高的仿制药，利润越高，但是要求企业有过硬的研发实力。如果要发动专利挑战，更要求具有不输于原研的技术能力。
2. 产品梯队
单一产品不能很好地应对各种市场变化，而丰富、完善的系列产品线能带来更大的应变能力和谈判优势。
3. 海外认证能力
根据美国联邦管理法的规定，药品制造商须向FDA提交有关DMF(drug master file)文件，包含关于在一种或多种人用药物的制造、加工、包装和储存中使用的设施、过程或物品的详细机密信息。从2018年5月5日开始，FDA仅接受电子通用技术文档(electronic common technicaldocument, eCTD)。一般从DMF注册到ANDA获批平均需要5年。除了显然必须通过的ANDA之外，生产车间还需要通过FDA严格的药品生产质量控制体系(cGMP)。只有在具备上述认证，才能获得向美国出口并销售仿制药的资格。
4. 海外营销能力
医药分家是美国医药市场和中国最大的区别，美国市场集中度高，McKesson(麦克森)、Cardinal(康德乐)、Amerisouce Bergen(美源伯根)三大流通巨头和区域性分销商联合占据了大部分药品市场。中国制剂产品必须进入三大经销商的体系才能在市场销售，而这除了需要产品本身质量优异，更与海外营销团队的能力密切相关。
5. 质量管控能力
规范市场对于药品质量要求极高，对于CVS、Walgreens等大型终端采购商而言，供给的稳定性也是极其重要。可靠的质量稳定性和供给能力，是打开国际市场的根本保证。每当有药企的原料药或制剂出现质量问题时，都是其竞争者大幅提升市场份额的良机。
收益
1. 国际化带来更大的盈利空间。中国的药制药市场集中度低，行业规范度较差。制剂产品进入美欧的企业有更加优越的利润空间。
2. 国际化药企的国内制剂业务可借助最新政策，在一致性评价、优先审评、招投标中受益，进一步带来利润弹性、估值弹性、发展空间。
有利因素
1. 中国原料药有价格优势，增加制剂出口价格战筹码。中国无论是大宗原料药还是特色原料药都有着丰富的供应，可为制剂出口提供产业结构优势和价格弹性空间，在销售中具有更多价格战筹码。印度虽然在制剂出口方面胜过中国，但原料药供应却依赖中国。
Table 4. 原料药分类
2. 竞争者印度药企信誉危机，Ranbaxy遭封杀收购，许多印企收到FDA警告。其主要问题是cGMP不达标和伪造数据，产生的影响主要有产品召回禁售、难以挽回的市场份额损失、品牌受损、新的申报等。
Table 5. 印度仿制药企的问题及处罚
国内药企国际化实例
华海药业目前拥有55个制剂产品美国ANDA文号，国内之最，同时也是国内通过美国FDA、欧洲COS、澳大利亚TGA等国际主流市场官方认证最多的药企之一，可谓国内的“国际化一哥”。2000年华海的原料药生产基地通过中国GMP认证，同年公司开始进行制剂研发，2003年取得帕罗西汀首仿和厄贝沙坦批件，转型制剂。在从原料药转型制剂的同时，华海一直坚持国际化路线，2004年在美国新泽西州成立华海美国，2007年拥有国内首条通过FDA认证的制剂生产线，2012年通过收购美国Solco公司获得在美国的药物销售和推广渠道，2013年与美国Par Pharma联合申报的拉莫三嗪控释片在美国上市。2014年，帕罗西汀片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片获批。2015年，缬沙坦片、艾司西酞普兰片、左乙拉西坦缓释片、安非他酮缓释片获批。截至2017年12月底，华海的缬沙坦、拉莫三嗪、厄贝沙坦、盐酸多奈哌齐、盐酸罗匹尼罗在美国市场占有率居一二位。公司在申报和在研品种丰富，预计每年5-10个产品获得ANDA批文。
Figure 4. 华海在美发展历程
华海以原料药起家，在制剂出口的过程中，可以通过自供原料药来有效节约成本。大宗普药制剂的成本约一半为原料药的费用，而通过原料药自供节省成本，为制剂产品提供额外的价格调整空间。华海还通过与天士力、天药集团等签订协议，整合国内原料药生产资源，打造制剂出口产业链。海外制剂业务还可反哺国内市场，已获得美国FDA签发的ANDA批件的仿制药可豁免一致性评价，华海因此成为目前拥有通过一致性评价品种最多的企业，共10个产品(15个品规)，公司将会在后续的药品招标采购中获得极大优势，可谓是国外国内两面开花。
Table 6. 华海在美国拥有的一些ANDA批件
拉莫三嗪控释片是华海较为成功的制剂出口案例，其合作伙伴Par Pharmaceutical在2013年获得ANDA批文(201791)，此品种当年即贡献超1.5亿元收入。一是因为控释片有一定的技术壁垒，竞争者较少；另外因为拉莫三嗪控释片的首仿药厂印度Wockhardt因质量问题业务受到影响，造成此品种市场的短期真空，华海在半年内成为独家供应商。但该品种的技术壁垒并不很高，后续厂家进入后，销售额在2016年上半年因为市占率减少而大幅下降。
华海经过多年发展，在制剂方面形成了以心脑血管类、神经系统类、抗病毒类为主导的产品系列，主产品有甲磺酸帕罗西汀胶囊、强力霉素缓释片、氯沙坦钾片、盐酸帕罗西汀片、多奈哌齐片、罗匹尼罗片、安非他酮缓释片等。
后记
一致性评价及近期出台的国家带量集采重塑了产业生态，使得中国的仿制药市场兵荒马乱、血雨腥风，创新药市场虽有诸多政策鼓励，然而难掩困难重重、道阻且长。在此背景下仿制药扬帆出海，走制剂国际化之路虽然意味着要接受更严格的质量要求和行政监管，但仍不失为一条道路，而且一些中国药企已经走出了自己的国际化之路。在下篇我们将分析中国主要药企在美国获得的ANDA，介绍我们的搜集方法，并且分析总结各类企业走上国际化的背后策略和心路历程，敬请期待。
封面图片来自 https//unsplash.com
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