自身免疫治疗领域研究（一）： 疾病概览
2019/1/25 17:45:39Msxia 中睿医药评论
自身免疫性疾病是什么
免疫系统在正常情况下保护身体免受外界病毒、细菌等的侵袭，当免疫系统攻击自身正常组织时，就发生了自身免疫性疾病，自身免疫性疾病伴随组织器官的损伤及相应的功能障碍。
自身免疫性疾病的发病原因
自身免疫性疾病的确切原因尚不清楚。主要是遗传和环境因素的共同作用导致的。有理论认为是一些微生物(如细菌或病毒)或药物等环境因素可能引发混淆免疫系统的变化，使携带相关易感基因的人更倾向于患病。
自身免疫性疾病有哪些表现
自身免疫性疾病通常可表现为疲劳、肌肉酸痛和低烧，其典型症状是炎症，炎症可导致红肿、发热、疼痛和肿胀。病情反复迁移，病情恶化时，疾病爆发；当症状好转或消失时，疾病会缓解。通常情况下，女性发病率要高于男性。
自身免疫性疾病有哪些
根据AARDA统计，目前已发现100多种自身免疫性疾病，常见的有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、白癜风、硬皮症等。
图1 自身免疫性疾病可累及的身体部位
自身免疫性疾病可以侵袭几乎身体的任何部位：如皮肤、血液、肝脏、肾脏、心脏等，见图1；几乎各个系统均有存在，表1列举了一些相对常见的自身免疫系统疾病。
表1 部分自身免疫性疾病分类
此外，根据自身免疫性疾病对组织器官造成的损伤范围，通常将自身免疫性疾病分为“器官特异性”和“非器官特异性”。非器官特性是指累及多个身体部位的。
根据自身免疫性疾病的免疫机理，自身免疫性疾病还可以分为自身抗体和自身反应性T细胞致病两大类。
为什么自身免疫性疾病受重视
根据美国国立医药信息中心(NIH)的数据：
多达2350万美国人患有自身免疫性疾病。相比之下，癌症影响美国高达900万；心脏病影响2200万人。(AARDA统计的自身免疫性疾病发病人数高达5000万，疾病统计口径不同导致数据不一致。)
自身免疫性疾病的年度直接医疗保健费用在1000亿美元之间。 相比之下，癌症花费为570亿美元，心脏和中风花费为2000亿美元。
但自身免疫性疾病的研究投入也是巨大的：NIH 2003年的自身免疫性疾病研究经费为5.91亿美元。 相比之下，癌症领域资金为61亿美元;心脏和中风领域为 24亿美元。
同时，自身免疫性药物的回报非常高：
2017年医药市场，销售额Top前50的药物主要被抗肿瘤药物或者自身免疫治疗药物所占据，TOP50产品中自身免疫类疾病药物有9个。
表2 2017年药物销售前50中的自身免疫类药物
自身免疫性疾病的治疗药物
目前自身免疫性疾病还无法治愈，只能缓解症状，其治疗的目标是：减轻症状、控制自身免疫过程、保持身体抵抗疾病的能力。治疗自身免疫性疾病的药物主要有以下几类，不同的药物适应症不同，同一药物可以有多种适应症。
一 非甾体类抗炎药：
通过抑制环氧化酶(COX)而抑制花生四烯酸代谢产生前列腺素，从而具有抗炎镇痛等作用。主要有：
吲哚衍生物：吲哚美辛
丙酸衍生物：布洛芬、洛索洛芬
苯乙酸类：双氯酚酸
昔康类：吡罗昔康、美洛昔康
昔布类：塞来昔布
非酸类：萘丁美酮
磺酰苯胺类：尼美舒利
二 化学合成类免疫抑制剂
甲氨蝶呤(MTX)：二氢还原酶抑制剂，抑制淋巴细胞增殖和炎症反应。
柳氮磺吡啶(SSZ)：抑制白细胞移动，降低蛋白溶解酶活性；抑制多种细胞因子如IL-6、IL-1α、IL-β、TNF等。
硫唑嘌呤：抑制淋巴细胞的增殖，即阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫作用。
他克莫司：过抑制白介素-2(L-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用。
硫酸羟基氯喹：抗疟药，通过改变细胞内酸性微环境稳定溶酶体的功能；能抑制TNF-α、INF-γ的合成，减少自身抗体的形成和淋巴细胞的增殖。
来氟米特：恶唑类衍生物，竞争抑制二氢乳酸脱氢酶活性，从而抑制嘧啶的生物合成；抑制酪酸激酶的活性，从而抑制炎细胞的信息传导；抑制NF-κβ的激活，阻止INF-α、IF-1的表达。
环孢素：作用于CD4+早期活化过程，抑制IF-2和其他细胞因子的分泌；还可抑制细胞因子诱发的B细胞活化。
麦考酚酯：抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(1MPDH)的活性，从而抑制淋巴细胞增殖的作用。
托法替尼：新型口服小分子JAK激酶抑制剂，托法替尼可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻止多种炎性细胞因子的信号传导。
三 生物制剂
比较常见的生物制剂有以下这些：
细胞因子靶向抑制剂
细胞因子(主要是TNF和BAFF)，因其在自身免疫损伤中的重要作用而一直是生物治疗的主要靶分子。目前，主要是通过单克隆抗体或者重组的细胞因子受体来抑制炎性细胞因子的活性，当然也可利用炎症相关或有抗炎和免疫抑制作用的细胞因子进行治疗。
代表药物：英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普，贝利木单抗
靶向B细胞拮抗剂
细胞不仅能在体液免疫中产生抗体，还能提呈抗原给T细胞，帮助调节免疫反应，B 淋巴细胞功能障碍也是导致AID的重要原因之一。
代表药物：利妥昔单抗、奥法木单抗
靶向T细胞拮抗剂
T淋巴细胞在AID的发生发展中一直扮演很重要的角色，目前T细胞的靶向治疗一般是针对T细胞表面的抗原来达到抑制T细胞活化及T-B细胞相互作用的目的。
代表药物：阿巴西普
补体活化抑制剂
补体激活是AID的一个重要标志，是通过补体蛋白C5裂解来形成炎性C5a分子和细胞膜攻击复合C5b-9的，抑制C5可以阻断炎性介质的形成从而减少组织损害。
代表药物：依库珠单抗
此外，生物制剂还有免疫球球蛋白、胸腺肽等。
四 糖皮质激素
糖皮质激素对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，常用的有泼尼松、泼尼松龙、醋酸曲安奈德等。
参考资料：
[1] 林果为，王吉耀，葛均波，实用内科学(第15版)，2017年.
[2] https://www.aarda.org/
[3] https://www.niams.nih.gov/
[4] https://www.womenshealth.gov/a-z-topics/autoimmune-diseases
[5] 侯维花, 莫炜, 于敏. 抗自身免疫性疾病主要生物制剂的研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2014, 41(4):424-428.
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