【评论】药品上市后再评价与药品临床评价体系
2019/6/6 17:53:56 中睿医药评论
文/长春桥吴彦祖
药品上市后再评价的发展
药品上市后再评价(post-marketing reevaluation)是相对于药品上市前评价(药品审批)而言的，也可称为药品再评价。我国药品上市后再评价起步较晚，相关法律法规不够完善，所以此概念并没有一个十分严格明晰的表述。下面，我们先简单梳理一下相关政策文件。
2001年发补的《药品管理法》最早以法规形式提出“药品上市后再评价”一词，并对其进行了限定，但仍属于原则性的阐述，尚缺乏实施细则的说明。
2009年2月，《药品上市后临床试验指导原则(草案)》对上市后药品临床试验设计目的、设计规范，操作规范等关键内容进行纲领性规定。
2009年5月，《药品再评价管理办法(草案)》对药品再评价的分类、主管及负责部门、备案及管理、结果的评价、发布、风险控制与管理等均有明确规定。
2010年9月印发《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则(试行)》，旨在规范和指导中药注射剂安全性再评价工作。
2017年10月，《中华人民共和国药品管理法》修正案(草案征求意见稿)第34条规定药品上市许可持有人(MAH)应当在以下情形主动开展药品再评价：
(1)根据科学研究的发展，对药品的安全性、有效性有认识上的改变；
(2)发现新的潜在风险或者风险改变的；
(3)通过药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、风险评估等发现药品可能风险大于获益的。
药品上市许可持有人未按规定履行药品再评价义务的，国务院药品监督管理部门应当责令药品上市许可持有人开展再评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以直接组织开展药品再评价。
药品上市后再评价的必要性
新药的上市许可通常在成功地通过I-III期临床试验后由药品监管机构授予，但这些上市前研究具有较明显的4点局限性：
(1)受试者太少，发生率低但严重的不良事件不能在试验阶段被发现。
(2)研究时间太短，长期用药的安全性问题不能在试验期内被发现。
(3)受试者入排标准太严，在某些特殊人群(肝肾功能不良者、孕期、哺乳期、人体遗传因素、饮食习惯)中安全性不能被观察到。
(4)试验设计太单纯，如受试者合并用药被相对控制。
举个例子。罗非昔布(rofecoxib)，商品名万洛(Vioxx)，是美国默克(Merck & Co)公司研制的环氧化酶-2(COX-2) 选择性非甾体抗炎药，1999年获美国FDA批准，用于治疗骨关节炎、急性疼痛和痛经。该药的注册申请包括60个临床试验报告，包括5000多名受试者，有些服药长达86周。但是在上市5年后，2004年9月，罗非昔布因安全性问题而撤市，包括长期高剂量使用相关的心脏病和中风。全球服用该药的患者达8000万，总销售额约25亿美元。罗非昔布被指控上市5年间引起88000至140000例严重心脏病，默克需要支付的诉讼赔偿可能达到180亿美元。
我国近年来也出现了一系列的药害事件，如“齐二药”、“欣弗”、“鱼腥草注射液”、“双黄连注射液”、“毒胶囊”、“假疫苗”等引起了人们对药品安全问题的关注，同时也对我国药品上市后的安全监管工作带来了挑战。
药品获批上市并不意味研究的结束，在上市后复杂的使用过程中存在着不为人知的潜在风险，与可能的开发潜质。许多药品在上市后的临床实践中开发出新的适应症，如下表所示。
药品名称
原适应症
新适应症
心得安
抗心律失常
降压、偏头疼、预防心梗
别嘌呤醇
高尿酸血症
抗痛风
利多卡因
局部麻醉
抗心律失常、复合麻醉
三环类
主要用于安定
主要用于抗抑郁
异丙嗪
抗组织胺
强化麻醉
金刚烷胺
抗病毒
抗帕金森病
表1. 药品上市后临床实践中拓展新适应症
药品研究应该存在于从研发到淘汰的整个生命周期，药品上市后研究是必要的一环。
药品上市后再评价的内涵与方法
根据政策发展脉络，中国“药品上市后再评价”可解释为：国家药品监督管理部门按照法定程序，根据上市后研究结果，进行分析评价并依据评价结论采取相应的风险控制措施。主要监管措施有修改药品说明书；暂停相关品种的生产、销售、使用；撤销相关批准文件。药品不良反应(adverse reactions, ADR)监测的是药品在广泛人群的使用中，在药品的真实世界中发生的不良反应/事件，是药品再评价安全性“信号”的重要来源。
我国药品上市后再评价主要包括3方面的内容：有效性评价、安全性评价、经济型评价。
有效性评价：研究药品上市后在扩大人群使用中的有效性、长期效应、新的适应证以及临床应用中影响药品疗效的因素。有效性评价是药品上市后再评价的重要内容。
安全性评价(不良反应评价)：考察药品在广大人群中发生的新的、严重的不良反应，以及在长期使用条件下发生的不良反应，同时研究不良反应的影响因素、发生率以及特殊人群的用药情况。安全性评价是药品上市后再评价的主要内容。
经济性评价：运用药物经济学的理论和方法，通过成本与效益来衡量效价关系，从而制订最佳医疗方案，合理利用医药资源。
上市后研究为药品再评价提供评价依据，其发起单位可以是制药企业、医疗机构、学术机构，还有药品监管部门，运用规范的方法学：药物流行病学、毒理学、临床药理学等。药品上市后研究最常用药物流行病学方法。药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。在此方法体系中，用于产生假设的包括描述性研究和分析性研究中的病例对照研究，用于验证假设的则包括试验性研究、文献研究和分析性研究中的队列研究。
开展药品上市后再评价的主要依据是真实世界研究(Real-World Study, RWS)获得的真实世界证据(Real-World Evidence, RWE)。国家药监局药审中心(CDE)在2019年5月29日发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》，其中提到用真实世界证据支持上市后药物再评价，利用真实世界数据(Real-World Data, RWD)对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。
药品上市后再评价的作用
药品上市后再评价的依据为上市后研究，而上市后研究主要解决3方面的需求：药品管理的需求、临床药品使用的需求、企业市场开发的需求。
药品管理的需求
回答药品监管部门提出的问题(孤儿药、临床急需药品的有条件批准)
药品管理的常规要求(IV期临床试验，新药主动监测)
申请在其他国家的上市和国际多中心临床试验
药品安全性信息更新的要求(periodic safety update report, PSUR)
药物政策的依据(OTC、国家基本药物)
药品上市后风险管理的要求
临床药品使用的需求
广泛用药经验(药品禁忌、特殊人群、长期用药安全性、合并用药)
更好的给药方案
同类药比较，寻找替代药
企业市场开发的需求
新药用药培训
企业的药品风险管理
药物重定位，占有和扩大市场 (质量评价和经济学评价、扩大用药人群、发现新治疗指征、减少药品标签限制、改变药品使用途径)
表2. 药品上市后研究满足的需求
药品上市后再评价是药品临床评价体系的主体
2018年12月，国家卫健委提出在未来五年内，全面建立药品临床综合评价体系，旨在促进临床合理用药，使药品回归临床价值。
世界卫生组织(WHO)的调查资料显示，全球范围内，有50%以上药品的处方、配药或销售不当，有50%的患者没有正确用药，30%的死亡是不合理用药所导致。我国不合理用药现象也较为严重，有数据显示，我国儿童不合理用药达12%至32%。
国家卫健委计划在2019年，抗肿瘤用药、心脑血管病用药、儿童用药领域率先推进药品的剂型、规格、包装标准化，其临床用药的确切疗效等指标也会随着评价结果的公布而得以确认，在实现科学、合理用药的同时，带来新一轮的市场格局的变化。计划到2023年，建立完善的药品临床综合评价机制，建立精准用药模型，来指导、实现基本药物目录、医保目录、辅助用药目录、临床急需药品清单等的动态调整。
2019年4月，国家卫健委发布关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知。文件提出要科学开展药品临床综合评价，充分运用卫生技术评估方法及药品常规监测工具，融合循证医学、流行病学、临床医学、临床药学、循证药学、药物经济学、卫生技术评估等知识体系，综合利用药品上市准入、大规模多中心临床试验结果、不良反应监测、医疗卫生机构药品使用监测、药品临床实践真实世界数据以及国内外文献等资料，围绕药品的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性等进行定性、定量数据整合分析。
可见，药品上市后再评价是药品临床综合评价体系的主体，药品临床综合评价体系建立在药品上市后再评价的基础之上。
结语
药品获批上市并不意味着研究的结束，而意味着在“真实世界”中更广泛的上市后研究的开始。未来药品需要实现闭环管理，研发、注册、流通、使用、报销的相关政策之间需要形成联动。药品上市后再评价是药品全生命周期管理的重要组成部分，对研发、注册、流通、使用、报销都具有广泛影响。国家提出建立药品临床综合评价体系，更是凸显了药品上市后再评价的重要性。制药企业对其产品的有效性、安全性负有必要的责任，是上市后再评价的责任主体，应主动对产品进行持续监测，主动进行必要的上市后研究。
封面免费公开图片来自Modestas Urbonas on Unsplash，鸣谢
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