中睿周报第39期：恒瑞硫酸氢伊伐布雷定片在德国、荷兰获得上市许可；FDA批准利拉鲁肽治疗儿科患者2型糖尿病扩展适应症......
2019/6/24 18:01:49长春桥吴彦祖 中睿医药评论
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中国仿制药动态
★ 石药集团替格瑞洛片二仿获批上市
6月13日，石药集团发布公告称，其附属公司石药集团欧意药业开发的替格瑞洛片(90mg)已获国家药监局颁发药品注册批件。替格瑞洛为一种直接作用、可逆结合的口服P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板激活而发挥抗凝血作用，属于新型抗血栓药物。与阿司匹林联合使用，可降低急性冠脉综合征患者或有心肌梗死病史患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。替格瑞洛由阿斯利康研发，最早于2010年12月在欧盟获批，2012年12月进入中国市场，商品名倍林达。替格瑞洛片已被多个国际治疗指南推荐用于急性冠脉综合征患者的治疗，于2017年被纳入国家医保谈判目录。目前国内申报替格瑞洛片上市的企业共有11家，信立泰首仿按新4类化药于2018年7月获批，视同过评。石药欧意的二仿已被纳入中国上市药品目录集，表示其也已过评。米内数据显示2018年重点省市公立医院终端替格瑞洛片销售额2.74亿元，同比增长68.84%，其中阿斯利康占据99.99%的市场。
★ 江苏万邦非布司他片一致性评价补充申请获受理
6月14日，药监局药审中心(CDE)网站显示江苏万邦生化医药集团提交的关于非布司他片的一致性评价补充申请(CYHB1950424/5)已获承办。非布司他(febuxostat)为非嘌呤型黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶选择性抑制剂，是首个通过抑制尿酸合成的抗痛风药，临床用于降低痛风患者的血尿酸，给药24h可将血清尿酸浓度降低40%-55%。相对于竞品别嘌醇导致的多种不良反应，非布司他所导致的不良反应较小，但其心脏事件发生率增高。该药由武田药品/帝人集团开发，2008年非布司他片(80mg、120mg)在欧洲获批上市，2009年非布司他片(40mg、80mg)在美国获批上市，2017年全球销售额达6.92亿美元。原研药并未在中国进口，国内杭州朱养心药业、江苏万邦、恒瑞医药三家企业的仿制药都在2013年获批上市，规格均为40mg与80mg。朱养心药业于2018年5月提交一致性评价补充申请，CDE网站显示于今年4月已发件，推测已经过评。恒瑞医药的补充申请于今年4月受理，目前状态为“在审评审批中”。
★ 恒瑞硫酸氢伊伐布雷定片在德国、荷兰获得上市许可
6月18日，恒瑞医药发布公告称，其子公司Cadiasun Pharma GmbH近日相继收到德国联邦药物与医疗器械研究所和荷兰药物评价委员会核准签发的批准信，批准该公司治疗心绞痛药物硫酸氢伊伐布雷定片(5mg、7.5mg)在德国、荷兰的上市申请。该药主要用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。伊伐布雷定片最初以盐酸盐的形式做成片剂，由施维雅(Servier)开发，商品名为Corlentor、Procoralan，最早于2005年在欧洲上市，目前已在中国、美国、欧洲上市。国内目前仅有施维雅的盐酸伊伐布雷定片上市销售。恒瑞开发的是晶型单一且稳定的伊伐布雷定硫酸氢盐，国内外尚无硫酸氢伊伐布雷定片上市销售。根据IMS数据，2018年盐酸伊伐布雷定片全球销售额约为3.2亿美元，中国销售额约为262万美元。截至目前，恒瑞在该产品项目已投入研发费用约4790万元人民币。
中国新药动态
★ 和记黄埔索凡替尼中国III期临床提前达到主要终点
6月14日，和黄中国医药科技有限公司(Chi-Med)宣布，其开发的多机制创新抗癌药索凡替尼(surufatinib, HMPL-012)，在治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤(NET)的关键性III期临床试验中，经独立数据监察委员会(IDMC)审核，已提前达到预先设定的主要终点，因此IDMC决定提前终止研究。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)来抑制血管生成，还可以抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，借此调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。索凡替尼的多重作用机制让它可以与其它癌症免疫疗法联用，治疗多种癌症。在随机、双盲、多中心P3试验(NCT02588170; CTR20150760)中，低中级别的晚期非胰腺神经内分泌瘤患者接受了索凡替尼或安慰剂的治疗。试验的主要终点为无进展生存期(PFS)，独立数据监察委员会对试验数据预设的中期分析表明，索凡替尼已经成功达到PFS的预设主要疗效终点，因此决定提前终止研究。据估计，2018年美国神经内分泌瘤新确诊病例约为1.9万例，中国的新确诊病例约为65600例。
★ 百济神州BTK抑制剂泽布替尼临床试验结果良好
6月14日，百济神州公布了其研发的BTK抑制剂泽布替尼(zanubrutinib, BGB-3111)的最新研发进展。在治疗携带MYD88野生基因型的华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?m's Macroglobulinemia, WM)患者的III期临床试验中，泽布替尼达到81%的总缓解率(ORR)。泽布替尼是百济神州自主开发的口服强力特异性BTK抑制剂，是获得美国FDA授予突破性疗法认定的首款中国自主研发的抗癌药。在随机、开放、多中心III期临床试验NCT03053440中，WM患者接受了泽布替尼或伊布替尼(ibrutinib)的治疗。其中，有26名患者携带MYD88野生基因型，5名为初治WM患者，21名为复发/难治性 WM患者。截至2019年2月28日，这些患者的中位随访期为12.2个月，17名患者仍然在接受治疗。试验结果表明：患者的总缓解率达到80.8%，其中一名患者达到完全缓解，非常好的部分缓解率为23.1%。患者达到首次主要缓解(部分缓解或更好)的中位时间为2.9个月。在另一项泽布替尼治疗WM患者的全球性I/II期临床试验中，在随访时间增加的情况下，完全缓解/非常好的部分缓解率可以达到42%。
★ 复星医药乳腺癌新药ORIN1001被美国FDA授予快速通道资格
6月16日，复星医药发布公告称，控股子公司复星弘创(苏州)医药科技有限公司收到美国FDA关于ORIN1001用于治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌(包括三阴乳腺癌)的快速通道资格(Fast Track Designation)认证函。该新药为复星医药自主研发的具有新酶型靶点、新作用机制和新化学结构类型的首创(First-in-Class)小分子药物，用于治疗晚期实体瘤，其第一个探索中的适应症为复发性、难治性、转移性乳腺癌。截至本公告日，在全球范围内尚无与该新药同类型产品上市。截至公告日，该新药于美国处于临床 I期试验(NCT03950570)中；本次该药获得快速通道资格，将有利于加强与FDA的交流和合作，加快推进临床试验以及上市注册的进度。快速通道旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查，以解决关键领域严重未获满足的医疗需求。实验性药物获得快速通道资格，意味着药企在研发阶段可以与FDA进行更频繁的会晤，在提交上市申请后如果符合相关标准则有资格进行加速审批和优先审查，以及滚动审查的机会。
全球药物研发动态
★ FDA批准利拉鲁肽治疗儿科患者2型糖尿病扩展适应症
6月17日，美国FDA宣布批准诺和诺德(Novo Nordisk)的Victoza(liraglutide, 利拉鲁肽)扩展适应症，治疗10岁以上的2型糖尿病患者。这是2000年二甲双胍获批治疗儿童2型糖尿病以来，第一款治疗儿科患者的非胰岛素类2型糖尿病新药。此批准主要基于利拉鲁肽在成人患者中的临床试验和在10岁以上儿科患者中的一项含安慰剂对照的临床试验的结果。在此试验中，134名儿科患者(10-17岁)接受了利拉鲁肽或安慰剂的治疗。利拉鲁肽组患者中64%的患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低超过7%，安慰剂组仅有37%的患者。患者是否同时接受胰岛素治疗与试验结果无关。利拉鲁肽是诺和诺德开发的一款胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，具有与GLP-1类似的作用，能够延缓消化过程，防止肝脏生成过多葡萄糖，帮助胰腺生成更多胰岛素。该药已在2010年获批治疗2型糖尿病成人患者。2型糖尿病是最为常见的糖尿病类型，通常在成人中发生，但是在近20年来，在更为年轻的人群中的发病率显著升高。
★ 全球第二款“广谱”抗癌药entrectinib在日本获批上市
6月18日，罗氏(Roche)宣布，其“不限癌种”个体化药物Rozlytrek(entrectinib)获得日本厚生劳动省(MHLW)批准，治疗携带神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的晚期复发实体瘤患者。这是Rozlytrek在全球范围内首次获批，使其成为继去年Loxo Oncology和拜耳(Bayer)联合开发的Vitrakvi(larotrectinib)获得FDA批准上市之后的第二款靶向NTRK基因融合的精准疗法。Rozlytrek针对NTRK和ROS1基因融合而设计，能够抑制酪氨酸受体激酶A/B/C和ROS1激酶活性。此批准基于多项临床试验的结果，包括关键性II期临床试验STARTRK-2，I期临床试验STARTRK-1和ALKA-372-001。试验数据的分析表明，在NTRK融合阳性实体瘤患者中，Rozlytrek达到57.4%的客观缓解率，中位缓解持续时间达到10.4个月。多达10种不同类型的实体瘤患者对该疗法产生响应。对于脑转移的实体瘤患者，Rozlytrek也能达到54.5%的颅内客观缓解率，获得缓解的患者中四分之一达到完全缓解。Rozlytrek的新药申请已经被美国FDA授予优先审评资格，用于治疗NTRK融合阳性的晚期或转移性实体瘤患者，以及ROS1融合阳性NSCLC患者。FDA预计在今年8月作出回复。
★ 阿斯利康COPD三联疗法Breztri Aerosphere在日本获批上市
6月19日，阿斯利康(AstraZeneca)公司宣布，其三联疗法Breztri Aerosphere(PT010)获得日本厚生劳动省(MHLW)批准上市，缓解慢性阻塞性肺病(COPD)患者的症状。该产品是由布地奈德(吸入性皮质类固醇)、格隆溴铵(长效毒蕈碱激动剂)、富马酸福莫特罗(长效β2受体激动剂)组成的固定配方三联疗法(320/14.4/9.6 μg)，使用Aerosphere递送技术，置于一个吸入器中给药。这是该产品在全球范围内首次获批。此批准是基于III期临床试验KRONOS(NCT02497001)的积极结果。在这项包含1900名中重度COPD患者的随机双盲、平行分组、多中心、慢性给药、24周III期试验中，Breztri Aerosphere与双联疗法Bevespi Aerosphere(格隆溴铵/富马酸福莫特罗气雾吸入剂)或PT009(布地奈德/富马酸福莫特罗气雾吸入剂)相比，显著改善患者的肺功能。COPD是一种可造成肺内气流阻塞、导致失能性呼吸困难的进行性疾病。全球COPD患者达3.84亿人，预计到2020年，将成为世界上第三大死亡原因。提高肺功能、缓解疾病症状和防止疾病恶化是治疗COPD的主要目标。
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