仿制药一致性评价系列研究报告之一：政策梳理及推进逻辑分析
2019/6/26 22:22:49Alex 中睿医药评论

     目 录

     1一致性评价基本情况... 2

     1.1启动阶段(2012—2016年)... 2

     1.2全面实施阶段(2017至今)... 2

     2一致性评价要求及方法... 3

     2.1一致性评价范围和时限... 3

     2.2一致性评价方法... 4

     2.2.1视同(直接)通过一致性评价... 4

     2.2.2优先审评... 6

     2.2.3豁免BE/BE试验... 6

     2.2.4开展临床有效性试验... 7

     3一致性评价的政策思考... 7

     3.1有利于提高行业集中度... 7

     3.1.1行业集中度提高有利于提高行业利润水平... 7

     3.1.2政府鼓励提高行业集中度的政策梳理... 8

     3.2行业集中度提高的内在逻辑分析... 9

     3.3可实现“多赢”... 9

     3.3.1过评企业受益... 9

     3.3.2患者受益... 10

     3.3.3审批和监管部门受益... 11

     1一致性评价基本情况

     1.1启动阶段(2012—2016年)

     (1)一致性评价的启动政策

     2012年2月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，首次提出对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药分期分批进行质量一致性评价。原国家食品药品监督管理总局于2013年2月发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知(国食药监注 [2013]34号)》，提出2013年全面启动基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定，并于2015年完成，最终到2020年全面完成基本药物的质量一致性审查，具体内容如表1-1所示。

    

    

     (2)政策逐步深入到实操层面

     2015年8月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见(国发〔2015〕44号)》(以下简称“44 号文”)，首次提出“力争2018 年底完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。

     2016 年3 月，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(国办发〔2016〕8 号)》(以下简称“8 号文)，该文明确规定包括评价对象和时限、参比制剂遴选原则、评价方法的选择、参比制剂购买等规则，并首次明确我国须进行仿制药一致性评价的对象，即新化学药品注册分类实施前批准上市的仿制药，也就是2016年3月4日前批准上市的仿制药，具体内容如表1-2所示。

    

     1.2全面实施阶段(2017至今)

     2017年8月，总局发布《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(2017年第100号)对一致性评价中的环节进行了优化和完善，包括优化参比制剂的选择顺序、企业自行购买参比制剂的有关要求、明确生物等效性(BE)备案及BE豁免的流程、申报流程由省局受理调整为原国家局集中受理。

     从技术指导方面看，原国家局攻克了一系列难题，包括一致性评价方法、遴选大部分参比制剂、配置临床试验机构资源等，同时，发布10余项技术指导原则，公布17批参比制剂；从注册审批看，通过不断优化完善一致性评价工作机制，实现集中受理一致性评价申请，从而提高了审评审批效率，具体内容如表1-3所示。

    

     2一致性评价要求及方法

     2.1一致性评价范围和时限

     2016年5月25日，原食药监总局发布《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告》(2016年第106号)，提到(1)化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。(2)凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂(附件)，原则上应在2018年底前完成一致性评价。 (3)上述第(2)款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请，其他政策文件中也进行相应的规定，具体内容见图2-1、图2-2所示。

    

    

     2.2一致性评价方法

     我国仿制药一致性评价进行至今，技术评价体系和注册审批体系在不断完善中取得进步。从34号文主导体外方法作为一致性评价的主要方法，到100号文以BE试验作为主导，评价方法在不断完善。目前，我国仿制药一致性评价方法主要分为4类：视同通过一致性评价、豁免BE试验、BE试验、临床有效性试验。

     2.2.1视同(直接)通过一致性评价

     2016年2月26日至2017年12月21日，国家公发布五个重要文件，均提到“视同”通过质量和疗效一致性评价的药品范围，相关内容如表2-1所示。

    

     视同通过一致性评价的情况中，均提到“由国家食品药品监督管理总局审评通过后”，视同通过，具体内容如表2-2所示。

    

     视同通过质量和疗效一致性评价的药品，有一个时间节点，即：化药新注册分类的发布实施时间。在实施之前批准上市的仿制药，CFDA审评为通过一致性评的药品，会逐批进行公布；在化药新的注册分类实施之后批准上市的仿制药不再以“通过一致性评价药品”进行公布，根据药品注册批件中的注册分类进行认定，视同为通过一致性评价的药品将载入《中国上市药品目录集》。

     已有政策出台的省份如浙江、上海、广西、吉林等，支持力度往省级采购目录准入和临床使用上倾斜。省级中标或未中标的均可以由企业提出直接挂网，同时提出医疗机构应优先采购并在临床中优先使用通过一致性评价的药品。而药品采购价格，似乎均要参考外省在执行的省级中标或挂网价。如表2-3。

    

     2.2.2优先审评

     2017年12月21日，药监总局发布《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》食药监药化管〔2017〕126号，要求：

     1.在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请；

     2.列入《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第117号)的自查核查项目，申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请；

     3.临床急需、市场短缺的药品注册申请。具体品种名单由国家卫生计生委和工业和信息化部提出，食品药品监管总局药品审评中心(以下简称药审中心)组织相关部门和专家论证后确定。

     4.在公共健康受到重大威胁情况下，对取得实施强制许可的药品注册申请，予以优先审评审批。公共健康受到重大威胁的情形和启动强制许可的程序，由国家卫生计生委会同有关部门规定。

     2.2.3豁免BE/BE试验

     (1)豁免BE试验

     1995年Amidon等提出生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS)理论[1]，生物等效性豁免则是基于BCS理论，通过体外溶出试验来预测药物在体内的行为，从而替代人体BE试验。美国FDA最早将这一理念应用到药品监管中，1995年发布了BE豁免指导原则，之后WHO和EMA也发布了基于BCS的BE豁免指导原则。它们在豁免的基本原则和考虑因素保持一致，但在豁免标准等方面存在较大差异，WHO和EMA拓宽了FDA关于生物豁免应用的范围。[2]

     对于处方相同、活性成分及辅料呈相似比例的不同规格的同种样品，通常高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请免做BE 试验。如果申报的品种属于复方制剂的，规定按“最差条件”进行试验，如活性成分为BCS1类和BCS3类的，按BCS3类要求进行。另外，指导原则中规定了两类药品不适用于基于BCS的BE豁免，一类是治疗范围狭窄的药品，如地高辛、苯妥英等；另一类是口腔吸收制剂，如舌下片、口含片、口崩片等制剂，因为这类制剂是经口腔吸收，而BCS分类是基于胃肠道吸收。

     2017年11月11日，CDE就发布了《289基药目录中可豁免或简化体内BE品种名单(第一批)》(征求意见稿)，有48个品种可以豁免或简化人体生物等效性(BE)试验，其中，可豁免人体BE品种15个，可申请豁免人体BE品种17个，可简化人体BE品种13个，另外，有3个品种可进行人体PK比较研究，评价安全性。2018年5月31日，国家药监局发布《关于发布可豁免或简化人体生物等效性(BE)试验品种的通告(2018年第32号)》。7月31日，国家药监局药品审评中心发布通知，拟定了第二批可豁免或简化人体生物等效性试验品种的名单，其中9个可豁免BE，6个可简化BE，共涉及15个品种。[3]预计今后将陆续分期分批公布BE豁免目录。

     (2)BE 试验

     BE试验是国际公认可用于证明仿制药与原研药生物等效的金标准。[4]BE试验以生物利用度研究为基础，评价仿制药与原研药在体内吸收的速度与程度是否存在差异，从而间接预测药物的临床治疗效果。与临床试验相比，BE在有效验证药物安全有效性的同时，缩短了仿制药研究周期，从而大大节约了临床资源和临床经费。[5]

     2015年12月1日起，我国化学BE试验实行备案管理，BE试验备案30天内如国家局未提出异议，申请人则可自行开展BE试验，节省了注册审批时间。关于BE试验要求，我国主要有2016年3月原国家局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，其中药代动力学研究为BE研究首要选择方法，其次是药效动力学研究、临床研究和体外研究。目前，在BE试验数据资料提交要求、生物样品方面缺乏详细说明或专门指南。[6]

     2.2.4开展临床有效性试验

     在无法采用以上3种途径进行评价的情况下，只能开展临床有效性试验。大多数情况下，找不到或无法确定参比制剂的品种，可能是：①“三改”品种，即改剂型、改规格、改盐基；②国内缺乏临床数据的特有品种；③市场淘汰品种(原研退市等)；④局部用药。这些品种无法适用于以上3 种方法，需开展临床有效性试验来评价仿制药的有效性。[7]

     根据《药物临床试验的生物统计学指导原则》、《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的通告(2017年第18号)》的要求为明确疗效，一般鼓励选择安慰剂对照进行优效性临床试验，可使用普遍接受的临床终点指标，也可使用有价值的替代终点或生物标记物。由于需要上临床，而且不确定因素较多，开展临床有效性试验显然是耗时最久的一种评价方式。

     3一致性评价的政策思考

     3.1有利于提高行业集中度

     3.1.1行业集中度提高有利于提高行业利润水平

     据不完全统计，我国70%以上的制药企业营收不足5000万元，近10%企业处于亏损状态，亏损情况见表3-1所示。

    

    

     3.1.2政府鼓励提高行业集中度的政策梳理

     自从2016年以来，我国政府明确提出：将提高医药行业集中度，培养具有较强创新能力和国际竞争力的大型药企，具体文件如表3-2所示。

    

     3.2行业集中度提高的内在逻辑分析

     假设典型企业利润为π^i (q_i,q_j )=q_i P(q_i+q_j )-C_i (q_i)，在利润最大化的条件下，π_i^i (q_i,q_j )=0，即π_i^i=P(q_i+q_j )-C_i^' (q_i )+q_i P_i^' (q_i+q_j )=0，整理可得，(P_i^ -C_i^')/(P_i^ )=α_i/ε，其中，α_i=q_i/Q，Q=q_i+q_j，ε=-P^'/P Q，α_i是市场份额，ε是弹性。

    

     由此可证明，当市场集中度提高时，行业利润就会增加，这也是我国政府鼓励制药行业提高行业集中度，从而提高行业利润水平，进而能够实现头部企业“仿创结合”战略的“良苦用心”!

     3.3可实现“多赢”

     一致性评价政策可使得过评药企、患者和政府审批审评、监管部门均能受益，具体逻辑关系如图3-2所示。

    

     3.3.1过评企业受益

     政府提出仿制药一致性评价，实际上提高了仿制药行业门槛，“屏蔽”了为数众多的传统中小企业，减少了市场中企业的数量，提高了市场集中度，这种变化最大受益者是头部企业，他们有资金实力通过一致性评价。据CDE国家药品审评中心相关数据，截止2019年4月22日，1051个一致性评价受理号中，共涉及338家企业。其中受理号最多的是齐鲁制药(不包含子公司齐鲁海南、天和惠世)，齐鲁制药受理号已经达到48个，排在第二的四川科伦药业受理号达到27个，这15家企业受理号数占整体比例为28.4%，具体数据见图3-3。

    

     通过或视同通过仿制药一致性评价的受理号达到248个，其中通过受理号数183个，视同通过为65个。浙江华海制药企业通过受理号和品种数最多，分别为17和11个，其次是齐鲁制药，前十家企业通过受理号数为92个，占全部比例为37.1%，且通过的受理号达到2个以上的有51家企业，只有1个受理号通过的有49家企业，具体数据见图3-4所示。

    

     由此可见，即使后期“4+7”带量采购政策将药价压得很低，导致这些品种的利润率较低，但由于规模足够大，因此，利润额也会足够高。仿制药企业只有获得足够的利润额，才能更多资金投入仿制药的升级和创新药的研发，从而实现仿创结合。

     3.3.2患者受益

     在未实施一致性评价时，我国药品市场存在“劣币驱逐良币”现象，即当市场无法辨别同一通用名下药品质量和疗效时，只能按照平均价格购买同类药品，此时，高质量和疗效的药品其价值高于价格，则被迫退出市场，随着更多高质量和疗效的药品退出市场，该市场中的药品整体质量和疗效会下降，患者在购买和使用过程中，会发现这种现象，那么按照只能支付平均价格的原则，购买价格还要降低，导致价值(较高质量和疗效)高于平均价格的药品继续退出市场，如此以来，留在市场中的药品只能是最低质量和疗效和最低价格，现实情况是，大多数国内仿制药企业不愿意投资提高质量和疗效，只能做低水平重复建设。当然，实践中仿制药价格可能与原研药相差不大，是因为带金销售占据了这些仿制药价格的大部分，事实上，这些仿制药的出厂价格仍然很低，具体逻辑见图3-5所示。

    

     事实上，过评品种质量和疗效仍然存在差异，因此，“劣币驱逐良币”的条件仍然存在，只不过是，整体上仿制药的质量和疗效提高了一个水平而已，但这也已经让更多患者受益。

     3.3.3审批和监管部门受益

     截至2015年底，待审化药仿制药ANDA申请共7411个，占待审任务总量的42.9%，涉及活性成分1027个。重复申报较严重的有94个活性成分，涉及注册申请3780个，占化药ANDA总任务量的51%。本次一致性评价尽管只针对已有存量批文，但考虑到未来的监管压力以及药监部门对存量仿制药申请可能会采取类似于临床数据自查的清查模式，预计部分企业会选择撤回仿制药申请，具体数据见表3-3所示。

    

     与2015年相比，2018年CDE 承办的已有国家标准(即仿制药)的化药申请数量为916个，数量减少一倍以上，具体数据见图3-6所示。

    

     除此以外，一致性评价会淘汰很多低质量和疗效的品种，这些企业也会慢慢退出市场，此时，留在行业中的企业规模越来越大，这些规模大的企业自律意识要高于中小企业，因为，其品种一旦出现质量和疗效问题，其损失要高于中小企业，因此，企业数量减少也有利于政府对留在行业中的企业进行监管。

     [1]AMIDON G L, LENNEMAS H, SHAH V P, et al.A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution andin vivo bioavailability [J].Pharm Res, 1995, 12(3):413-420.

     [2]高杨，耿立冬.FDA, WHO和EMA关于基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免指导原则的比较[J].中国新药杂志, 2012, 21(24): 2861-2869.

     [3]http://www.drugnews.cn/zxhd/show.php?itemid=123

     [4]杜丹，杨悦.美国FDA仿制药生物等效性研究管理与启示[J].中国新药杂志, 2017, 26(15): 1729-1735.

     [5]张宁,平其能.美国仿制药审批管理体系初探[J].中国新药与临床杂志, 2010, 29(5): 87-393.

     [6]AMIDON G L, LENNEMAS H, SHAH V P, et al.A theoretical basis for abiopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitrodrug product dissolution and in vivo bioavailability [J].Pharm Res, 1995, 12(3): 413-420

     [7]许鸣镝，关皓月，崔猛等.仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案平台数据分析[J].中国新药杂志， 2018, 27(4):373-378.

     [8]截止到2015年12月31日

    

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