印度仿制药企或参与4+7带量采购，信达生物利妥昔单抗生物类似药上市申请获国家药监局受理......
2019/7/1 18:00:00长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中睿新闻周刊第40期
中国医药行业政策
★ 国家医保局印发医疗保障标准化工作指导意见统一全国编码
6月27日，国家医保局印发《医疗保障标准化工作指导意见》，要求加快形成全国统一的医疗保障标准化体系。《意见》指出前期重点开展医保疾病诊断和手术操作、医疗服务项目、药品、医用耗材4项信息业务编码标准(意见附件)的测试使用，及时总结经验做法，为其余11项信息业务编码标准的全面实施提供可行经验和示范引领。通过统一编码实现“三个贯通”：医保业务之间的数据贯通；各统筹区域之间的数据融通；国家和各省(区、市)之间的数据贯通。医保局同日还发布了《关于开展医保药品、医用耗材产品信息维护的通知》，维护对象包括药品生产企业及进口产品的国内总代理、医用耗材生产企业及进口产品的国内注册代理人，维护品种为2019年6月30日(含)以前国家药品监督管理部门批准上市的药品和各级药品监督管理部门注册、备案的单独收费医用耗材，应于2019年9月30日前完成相关产品信息维护工作。
★ 山东、河北、福建、青海等多个非4+7试点区域跟进带量采购
6月29日，近日山东省发布通知，将在全省公立医疗机构开展4+7集采的25个药品的使用数据调查统计工作。需上交的统计数据为相关品种2017年、2018年使用量，以及2019年10月1日至2020年9月30日的预测使用量，原则上不低于2017年、2018年度平均使用量。从4月至今，江西、山西、内蒙、福建、青海、河北等多省市表态跟进4+7，其中三省出台具体方案。5月20日，福建发文明确全面跟进，计划于6月1日起全省公立医疗机构统一采购、使用4+7中选药品。6月2日，《青海省2019年药品集中采购和实施方案》显示将采取谈判采购方式，采购量不低于2018年度药品实际使用量的80%，在青海全省医疗机构实施，并鼓励其他医疗机构参与。6月16日，河北省发文指出要跟进4+7，25个中选药品的生产企业，如能按中选价格在河北供应且保证供应量及药品质量的企业，可直接跟标入围。并以全省公立医疗机构2018年度药品总用量的60%估算中选药品的采购基础量，医保基金按合同约定采购金额的50%预付。
★ 中印药品监管交流会论及印度仿制药企或参与4+7带量采购
6月21日，“中印药品监管交流会”在上海召开，以加强中印两国药品监管部门之间以及两国药品产业之间的交流与合作，与会人员有国家药监局、发改委、国家医保局以及印度中央药物标准控制局、卫生和家庭福利部、商务部等部委的领导。印度参会代表在会上提出，希望中国要推动药品注册和采购机制改革，使国外的优质药品进入中国变得更加便捷、可控。印度原料药和仿制药美国、欧盟成熟医药市场广受好评，欧盟的原料药近50%来自印度，中国则只占约26%。在美国DMF原料药注册方面，印度自2000年之后远超英、美、中。在新审批制度执行之后，跨国药企加速进口仿制药申报，自2016年起按新5.2类申报的受理号有217个。2018年7月，国家药监局接受境外临床试验数据，2019年开年至今此类受理号就达65个。据传有印度仿制药企业表示其供货价可以在4+7的中标价基础上再下降20%到30%。如印度仿制药企业能够获准参加后续的国家组织带量集采，无疑会对市场产生巨大影响。
药企合作并购
★ 上海拓臻生物以2.28亿美元与GENFIT合作开发NASH疗法
6月24日，拓臻生物(Terns Pharmaceuticals)宣布与GENFIT公司签署独家产品授权和战略合作协议。拓臻将获得后者的主要在研药物elafibranor在大中华区的独家开发，注册，和商业化权益；授权的适应症包括非酒精性肝炎(NASH)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)。GENFIT将获得3500万美元的首付款，并且有权利获得不高于1.93亿美元的临床，注册，和商业化里程碑付款。NASH(non-alcoholic steatohepatitis)是一种肝脏中脂肪积累导致的肝病，会导致肝细胞发生炎症和退化。NASH的进展会导致肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭的发生，也有可能诱发肝癌。预计在2020年，NASH可能成为导致肝脏移植的首要原因。Elafibranor通过作用于过氧化物酶体增殖物活化受体PPARα/δ通路来治疗NASH，每天口服一次。该药是PPAR作用机制里的全球首创(first-in-class)新药，且已经获得了FDA的突破性进展授权。基于临床数据，elafibranor有潜力从包括炎症，胰岛素敏感度，脂肪代谢，以及肝功能指标等不同维度控制NASH。II期实验数据显示elafibranor对原发性胆汁性胆管炎也有良好的效果，该适应症也获得了FDA的突破性进展授权。
★ 艾伯维宣布以630亿美元收购艾尔建
6月25日，艾伯维(AbbVie)和艾尔建(Allergan)宣布，双方已签订最终交易协议，艾伯维将按照协议以现金和股票交易的形式收购艾尔建，交易价格约为630亿美元(约合人民币4335亿元)。辉瑞曾在2015年计划以约1600亿美元的价格收购艾尔建，后因政府政策原因取消。在美国《制药经理人》杂志今年6月发布的全球制药企业50强榜单中，艾尔建位列第20名。艾伯维的“现金奶牛”产品修美乐(Humira)在欧洲的专利已经于2018年10月到期，虽然与多家仿制药厂商达成和解，但也将在2023年到期。2019年一季度，修美乐销售额出现了近年来首次下滑，同比下降5.6%。艾伯维急需补充产品线，而收购艾尔建可获得重磅医美产品保妥适(Botox)，该产品在全球肉毒毒素市场份额第一，曾达到86%，目前仍保持在65%以上，仅于2018年在全球就创下35.77亿美元的销售业绩。此外，艾尔建生产的玻尿酸注射填充剂乔雅登(Juvederm)的全球占有率也位列第一，这些都将大大缓解因为修美乐业绩受阻而给艾伯维带来的影响。
★ 复星医药以超7亿元收购力思特制药
6月26日，复星医药发布公告，称控股子公司锦州奥鸿药业拟以合计不超7.47亿元受让成都力思特制药7056.12万股股份，占力思特制药总股本的97.82%。力思特制药主要产品为盐酸戊乙奎醚注射液(长托宁)，该药为选择性抗胆碱药，可用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌，以及有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶老化后维持阿托品化。目前，中国手术麻醉术前用药应用较多类似产品为阿托品注射液、山莨菪碱注射液，2018 年于中国境内销售额分别约为人民币1.8亿元、0.6 亿元(IQVIA数据)。《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》指出，急性有机磷农药中毒是最常见的农药中毒，并推荐使用盐酸戊乙奎醚注射液。2018 年，除盐酸戊乙奎醚注射液，其他解毒剂于中国境内销售额约为人民币 1.7 亿元。长托宁为独家1类化药，已列入2017版国家医保目录、2018版国家基药目录、中国上市药品目录集。2018 年，长托宁销售收入约人民币2.1亿元，约占力思特制药同期销售收入的88%。
中国仿制药动态
★ 双成药业在美国对注射用比伐卢定专利挑战成功
6月21日，海南双成药业发布公告，通报在美国关于注射用比伐卢定专利挑战的进展。公司于2019年5月2日向美国FDA递交了PIV专利声明，同时向原研药上市许可持有人和专利持有人发送专利挑战的通知。按美国法规，如两者在收到专利挑战通知的45天内放弃提起专利侵权诉讼，仿制药专利挑战成功，可向FDA提出最终上市批准的申请。截至目前，原研公司在收到通知后的45天内未发起任何专利挑战诉讼，双成药业已向FDA通报进展，并提交注射用比伐芦定仿制药最终批准的申请。比伐芦定是一种合成二十肽，属于直接凝血酶抑制剂，主要用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。原研药(Angiomax)由The Medicine Company开发，于2000年12月在美国获批上市，在美国的专利期至2029年1月27日。比伐芦定注射剂2018年在中国公立医疗机构终端销售额近4亿，同比增长51.73%(米内网)。目前国内拥有注射用比伐卢定生产批文的有信立泰、江苏豪森、双成药业，双成已于今年2月提交了一致性评价补充申请。
★ 施贵宝4+7品种福辛普利钠片河北供货不足被华海补位
6月25日，河北省药品集采领导小组发布《关于对福辛普利钠片集中采购的公告》，称4+7中选企业中美上海施贵宝已承诺在河北以4+7中选价供应福辛普利钠片(10mg*14片)，但产能不能满足河北的采购量需求，请符合条件的生产企业于26日之前报名参加该品规的集采工作。福辛普利钠片在4+7采购中降价68%，比周边国家和地区价格低25%以上。河北并非4+7试点区域，但中选后施贵宝主动以4+7中选价在河北挂网。目前国内福辛普利钠片的生产企业只有施贵宝和华海药业，施贵宝约占近80%的市场份额。华海药业的产品已通过一致性评价，符合上述报名条件。福辛普利属于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，用于治疗高血压和心衰，由百时美研发，最早于1991年在美国上市，2002年7月进入中国。2018年福辛普利钠国内销售额约1.4亿元人民币。6月26日，河北省医局发布通知，将以全省2018年度福辛普利钠片60%的使用量，支持华海参加河北省跟进4+7，并按新出台的跟进方案执行相关医保支付政策。
★ 正大天晴奥贝胆酸片治疗原发性胆汁性胆管炎首仿上市申请获承办
6月26日，南京正大天晴关于奥贝胆酸片的新3类化药上市申请(CYHS1900431)获得药审中心(CDE)承办，适应证为原发性胆汁性胆管炎(PBC)。奥贝胆酸(obeticholic acid, 商品名Ocaliva)是由美国Intercept公司研发，最早于2016年5月获美国FDA批准上市，成为近20年来首个获批治疗PBC的药物，曾被FDA授予快速通道和孤儿药资格，预测2020年全球销量可达29.92亿美元。PBC属于罕见病，但患病率逐年增加。目前熊去氧胆酸(UDCA)是唯一获批治疗PBC的药物，但是超40%患者应答不佳，5%～10%的患者无法耐受。奥贝胆酸的临床优势在于可显著改善对UDCA治疗应答不佳或不耐受的PBC患者的生化指标，延缓疾病进展，提高生存率。作为PBC的二线治疗药物，有望取代UDCA的治疗地位。原研药并未在国内上市，目前共有正大天晴、恒瑞医药、复旦张江3家企业备案BE试验，正大天晴和恒瑞已经完成BE试验，正大天晴首家报产。此外，Intercept于今年2月宣布奥贝胆酸在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一项III期试验中达到主要终点，有望成为首歀NASH新药。
中国新药动态
★ 信达生物利妥昔单抗生物药上市申请获国家药监局受理
6月27日，信达生物制药发布公告称，国家药监局已受理利妥昔单抗(rituximab，商品名：美罗华/Rituxan)生物类似药IBI301的新药上市申请。该申请基于IBI301与美罗华在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的有效性和安全性III期比对研究(NCT02867566; CTR20160493)和在CD20阳性B细胞淋巴瘤患者中的药代动力学I期比对研究 (NCT02945215; CTR20160770)，两项研究均达到主要研究终点。利妥昔单抗是由罗氏研发的重组人-鼠嵌合抗细胞表面蛋白CD20单克隆抗体，1997年被美国FDA批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)，后续扩展适应证包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和类风湿关节炎(RA)等。2000年美罗华进口中国销售，适应症为CD20阳性的NHL。虽然中国对于肿瘤疗法存在巨大需求，但美罗华因价格较高导致使用率较低。2017年该药通过谈判进入医保目录，2018年全国销售额达到12.2亿元，同比增长13.23%。今年2月，复宏汉霖的利妥昔单抗注射液(汉利康)获批上市。目前，国内还有海正药业、正大天晴等5家企业的利妥昔单抗生物类似药处于临床III期，三生国健提交上市申请但已撤回。
★ 礼来类风湿关节炎新药巴瑞替尼在华获批上市
6月27日，礼来(Eli Lilly)的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)在中国的上市申请(JXHS1800009)获得国家药监局批准，用于治疗对甲氨蝶呤响应不足的中重度类风湿关节炎(RA)。该药是一种JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂。2016年，礼来/Incyte先后在美国、欧盟、日本提交了baricitinib治疗类风湿关节炎的上市申请，并在2017年2月获得欧盟批准上市。JAK激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，与下游STAT(信号转导及转录激活蛋白))构成的JAK-STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径。JAK抑制剂为类风湿关节炎患者提供了口服靶向治疗方案，相比生物药来说给药方便，成本更低，且疗效和长期安全性也更占优势，因此受到市场广泛欢迎。2018年托法替布的全球销售额达到17.74亿美元，巴瑞替尼为2.03亿美元。由于巴瑞替尼给药为每日1次，比托法替布每日2次更占优势，再加上托法替布今年2月遭到FDA安全警告，巴瑞替尼有希望快速抢占JAK抑制剂的口服RA药物市场份额。
★ GSK新型呼吸慢病用药万瑞舒在华上市
6月28日，葛兰素史克(GSK)中国宣布，其新型ICS/LABA药物万瑞舒?(糠酸氟替卡松/维兰特罗，FF/VI)正式进入中国市场。该产品是由吸入用皮质类固醇(ICS)糠酸氟替卡松和长效β2激动剂(LABA)维兰特罗组成的复方制剂与易纳器干粉吸入器(DPI)组成的药物-器具组合产品。两种剂量(100/25 mcg, 200/25 mcg)可用于治疗哮喘，100/25 mcg也可用于治疗慢阻肺。最新流行病学调查显示我国哮喘患者超3千万，根据全球哮喘防治创议(GINA)定义的哮喘控制水平分级，我国城区哮喘总体控制率为28.5%，预计边远地区和基层医院的哮喘控制率更低。作为目前市场上唯一的每日一次的ICS/LABA药物，万瑞舒?有助于改善呼吸慢病的管理。糠酸氟替卡松较其他ICS在17α位携带的酯基不同，与糖皮质激素受体结合更完全，从而提高了其亲脂性以及糖皮质激素受体亲和力，达到更强的抗炎效力。维兰特罗较其他LABA有多个活性点位可与β2受体结合，从而发挥更长效的支气管舒张作用。两者结合能够帮助更多哮喘患者改善哮喘控制，降低中重度慢阻肺患者急性加重。
国外药物研发动态
★ 艾尔建30年“老药”BOTOX获批第十个适应症
6月21日，艾尔建(Allergan)宣布FDA批准了其A型肉毒杆菌毒素(Botulinum Toxin A，商品名Botox)扩展适应症，治疗儿童患者(2至17岁)的上肢痉挛。今年是Botox上市30周年，这是这款“老药”获得FDA批准的第十个适应症。用于治疗儿童患者下肢痉挛的扩展适应症申请，有望在今年第4季度得到批复。Botox是一种A型肉毒杆菌毒素，自1989年上市以来，已获批用于治疗包括眼睑痉挛和斜视、成人上，下肢痉挛、慢性偏头疼、神经性尿失禁、膀胱过度活动综合征等多个适应症。肉毒杆菌毒素是一种神经毒素，可作用于胆碱能运动神经末梢，拮抗钙离子的作用，干扰乙酰胆碱从运动神经末梢的释放，促使肌纤维不能收缩,，因而能降低肌张力，缓解痉挛。儿童上肢痉挛适应症的获批是基于两项超过200名上肢痉挛的儿童患者参与的III期临床试验，包括为期12周的双盲试验，以及长达一年的开放标签试验。Botox长期而完善的安全性和有效性记录，使得它可以成为儿童患者的一个重要的治疗选择。
★ 糖尿病药恩格列净治疗心衰获得FDA快速通道资格
6月26日，勃林格殷格翰/礼来(Boehringer Ingelhem/Eli Lilly)宣布FDA授予恩格列净快速通道资格，用于降低慢性心衰患者的心血管死亡和因为心衰住院的风险。恩格列净是一种SGLT-2抑制剂，最初获批结合运动和饮食改善2型糖尿病患者的血糖控制，之后凭借重磅的EMPA-REG OUTCOME研究扩大了标签，用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管死亡风险。勃林格殷格翰/礼来在上述研究中发现恩格列净可以使糖尿病患者的心衰住院风险降低35%，开始开发用于心衰患者的适应症。此次FDA授予快速通道资格主要基于正在进行的EMPEROR项目，该项目包代号为EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved的两项III期研究，合计入组了超过8500例慢性心衰患者，分别在射血分数降低和射血分数保留的慢性心衰患者中评估恩格列净在降低心血管死亡和心衰住院方面的效果，预计在2020年完成。心衰是心脏泵血功能不足的一种严重疾病，患者的5年死亡率近50%，并且因为活动受限会使得患者的生活质量急剧下降。全球大约有2600万例心衰患者且发病率还在上升。
★ 阿斯利康PD-L1单抗组合疗法达小细胞肺癌III期临床终点
6月27日，阿斯利康(AstraZeneca)宣布，其开发的PD-L1单抗Imfinzi(durvalumab)，在一线治疗广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC)的III期临床试验中，显著提高患者总生存期，达到了试验的主要终点。该药有望继罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq之后，成为第二款获批一线治疗SCLC的PD-L1抑制剂。SCLC占肺癌总数的15%，近2/3的患者在确诊时已经处于广泛期，此时癌症已经在肺部扩散，或者转移到身体的其它部位。SCLC患者的预后尤其不良，确诊后5年生存率只有6%。在开放标签、随机、全球III期临床试验(NCT03043872; CASPIAN)中，广泛期SCLC患者接受了基于Imfinzi的组合疗法或者标准化疗的治疗。基于Imfinzi组合疗法包括：Imfinzi+依托泊苷+铂基化疗选择(顺铂或卡铂，或者Imfinzi+tremelimumab(抗CTLA-4单抗)+化疗。在预设的中期分析中，独立数据监测委员会认为试验达到了它的主要终点。Imfinzi+依托泊苷+铂基化疗与标准化疗相比，为患者的总生存期带来统计显著且具有临床意义的改善。Imfinzi目前已获批治疗经治晚期膀胱癌和经治3级无法切除的非小细胞肺癌(NSCLC)。
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