史上最严疫苗管理法表决通过；河北跟进4+7；首批辅助用药目录公布......
2019/7/8 17:56:19长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中睿新闻周刊第41期
中国医药行业政策
★ 史上最严疫苗管理法三审表决通过，12月1日施行
6月29日，十三届全国人大常委会第十一次会议以 170 票赞成、1 票弃权，表决通过了疫苗管理法，自2019年12月1日起施行。这是我国首部疫苗管理的专门立法，适用于在中国境内从事疫苗研制、生产、流通和预防接种及其监督管理活动。在制度设计中体现了药品食品领域“四个最严”的要求。疫苗管理法共十一章一百条，详细规定了疫苗研制和注册、疫苗生产和签批发、疫苗流通、预防接种、异常反应监测和处理、疫苗上市后管理、保障措施、监督管理和法律责任等方面。这部法律对疫苗违法犯罪行为规定依法从重追究刑事责任；对有严重违法行为的责任人员，规定了行政拘留的处罚。规定了生产、销售的疫苗属于假药的，处疫苗货值金额15倍以上50倍以下的罚款；生产、销售的疫苗属于劣药的，处疫苗货值金额10倍以上30倍以下的罚款。
★ 河北跟进4+7带量采购新进展，225个药品将取消挂网
6月30日，河北药品集采网发布了关于4+7中选同通用名药品在河北挂网最高限价的通知。26日，河北省汇总药品集采平台已挂网药品数据，编制了《河北省跟进国家集中采购中选药品同通用名确认目录》，包括339个需确认价格的药品，凡经过企业确认并通过审核认定的药品将进行挂网，企业不确认价格的药品则取消挂网资格。恒瑞、扬子江、辉瑞、赛诺菲等 67家国内外知名药企确认了114个药品的价格，几乎与4+7中选价持平，将作为该药品最高限价在河北挂网。另外225个药品未确认价格，将面临取消挂网，涉及信立泰、哈药集团、丽珠集团、扬子江、印度瑞迪博士、默沙东等124家企业。30日的通知提及，如企业确认的价格高于该企业在我省最低入库价的，需由专家论证，确定是否挂网。该结果自7月1日正式挂网。由此可见非试点省份跟进4+7集采的压力，药企考虑自身利润而不积极配合，政府又做出专家论证、价格谈判等让步。
★ 首批国家重点监控药品目录发布，含20神药，涉百亿市场
7月1日，国家卫健委官网发布《关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)的通知》。《目录》包括奥拉西坦、神经节苷脂、小牛血清去蛋白、丹参川芎嗪等20种药品，涉及石药集团、齐鲁、步长、四环等176家公司的470个批准文号。2018年，这些药品在国内样本医院的销售额均在亿元以上(PDB数据)，最高的奥拉西坦为14.9亿元，最低的小牛血去蛋白提取物为1.9亿元，总金额过百亿。国家目录将作为省级和各级各类医疗机构重点监控药品目录的基础，且实施动态调整。目录通过促进合理用药助力医保控费，还将引导药企研发方向，回归至满足临床需求的正确轨道上。长期为社会所关注的中药注射剂此次未被纳入，或将进入第二批目录。通知还要求加强目录外药品的处方管理，西医需要经过不少于1年系统学习中医药专业知识，并考核合格后才能开具中成药处方。
药企间合作并购
★ 亿腾景昂药业与盐野义制药达成HER2/EGFR抑制剂区域独家许可协议
7月1日，亿腾景昂药业(EOC Pharma)宣布其已与日本盐野义(Shionogi)就治疗乳腺癌脑转移的HER2/EGFR抑制剂epertinib(S-222611)达成了区域性授权许可协议。据协议，亿腾获得在大陆和港澳独家开发、生产和商业化epertinib的权利。盐野义将获得首期许可费，并可根据临床进展获得里程碑费用以及上市后销售许可费。HER2是人表皮生长因子受体，主要于乳腺癌和胃癌细胞中特异性表达。HER2阳性乳腺癌患者的总生存期随疗法的逐渐增多得到了相应的改善，但是脑转移的发生率却持续增加。据估计，中国转移性HER2阳性乳腺癌新患者约有17600人，约为日本的三倍，这些患者中约有30%-55%出现新的转移。目前尚无针对乳腺癌脑转移具有良好且清晰疗效的疗法。Epertinib已在非临床研究中表现出了对大脑的高渗透和高分布性，血脑屏障通透性优于同样是小分子靶向药的拉帕替尼，并且在接受HER2靶向治疗后的转移性乳腺癌患者中观察到了抗肿瘤的临床疗效。
★ 勃林格殷格翰以8.7亿美元合作开发创新NASH疗法
7月1日，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司和韩国公司柳韩洋行(Yuhan)联合宣布双方将合作开发治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相关肝脏疾病的创新双重激动剂。NASH是由肝脏中脂肪积累导致的肝病，导致肝细胞发生炎症和退化，进展会导致肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭的发生，也有可能诱发肝癌。目前全球尚无针对NASH获批上市的疗法。据文献报道NASH的发病率则在3%-5%，NASH患者10-15年内肝硬化发生率高达15%-25%。勃林格殷格翰认为靶向NASH单个特征的疗法通常无法在晚期患者中实现预期效果，因此计划开发针对脂肪变性、炎症和纤维化这三种疾病驱动因素的疗法。此双重激动剂靶向GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体和FGF21(成纤维细胞生长因子21)受体，通过消除脂肪性肝炎以及直接抗纤维化作用来减少肝细胞损伤和肝脏炎症，有潜力成为首创(first-in-class)疗法。
★ 再鼎医药1.2亿元首付从Incyte获PD-1单抗大中华区独家授权
7月2日，再鼎医药与美国Incyte公司共同宣布就抗PD-1单抗INCMGA0012达成授权许可协议。再鼎将获得INCMGA0012血液和实体肿瘤适应症在大中华区(含港澳台)的独家开发和商业化权利，而Incyte将获得1750万美元(约合1.2亿元人民币)的首付款，以及最高达6000万美元的潜在开发、注册和商业里程碑付款及大中华区销售分成。INCMGA0012是美国MacroGenics 公司研发的处于试验阶段的抗PD-1单抗。2017年，Incyte从MacroGenics获得了该药的全球独家权利。INCMGA0012目前正在开展用于高卫星不稳定性子宫内膜癌，Merkel细胞癌和肛管癌患者单药治疗的以注册为目的临床试验。再鼎和MacroGenics此前也有过合作，2018年11月再鼎以2500万美元首付款及1.4亿美元里程碑金额引进Macrogenics开发的三款抗体的大中华区独家开发和商业化权利，包括HER2单抗margetuximab、PD-1/LAG-3双抗及一款未公开的三特异性抗体。Incyte曾于2015年以2500万美元首付款和7.7亿美元里程碑金额获得恒瑞医药PD-1抗体除中国外的全球权益，但于2018年终止临床研究。
中国仿制药动态
★ 正大天晴他达拉非、替格瑞洛两大重磅品种获批上市
7月3日-4日，中国生物制药连发公告，子公司南京正大天晴的他达拉非片、替格瑞洛片相继获得国家药品注册批件，并视同通过一致性评价。他达拉非为磷酸二酯酶5抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍，疗效持续达36小时。他达拉非原研为礼来(希爱力)，2018年全球销售额18.52亿美元。2018年2月，长春海悦的首仿(欣炜歌)获批并视同过评。2018年他达拉非片在中国公立医疗机构终端销售额为1.24亿元，城市零售药店终端销售额为6.08亿元。替格瑞洛是直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂，相比氯吡格雷无需经过肝脏代谢活化，具有快速、强效的特点。原研厂家为阿斯利康(倍林达)，2018年全球销售收入为13.21亿美元。目前国内信立泰(首仿)、石药欧意已获得替格瑞洛片生产批文并过评。2018年中国公立医疗机构终端替格瑞洛片销售额为10.18亿元，同比增长68.95%。
★ 北陆药业格列美脲片(1mg, 2mg)均第4家通过一致性评价
7月3日，北京北陆药业(300016)发布公告称，近日收到国家药监局核准签发的格列美脲片(1mg, 2mg)的《药品补充申请批件》(批件号: 2019B03212, 2019B03213)。该产品两个规格均通过仿制药一致性评价。格列美脲为第四代磺脲类胰岛素促泌剂，口服吸收快，每天服用1次即可，低血糖发生率低而且程度较轻，增加体重的作用不明显，对心血管系统的影响很小，且可用于轻度肾功能不全的糖尿病患者。格列美脲片适用于控制饮食、运动疗法及减轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病，由赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)研发，最早于1995年在瑞典上市，2000年在中国地产化后上市。2017年格列美脲片于国内销售额约为人民币9.7亿元(IQVIA)。在北陆药业之前，通过格列美脲片2mg规格一致性评价的有扬子江、江苏万邦、山东新华，通过1mg规格一致性评价的有江苏万邦、重庆康刻尔、山东新华。因4+7带量采购未纳入糖尿病用药，格列美脲大概率进入第二批带量采购。
★ 华素制药富马酸比索洛尔片(2.5mg, 5mg)通过一致性评价
7月4日，北京中关村科技发展(000931)发布公告称，子公司北京华素制药收到国家药监局核准下发的《药品补充申请批件》，其产品富马酸比索洛尔片(商品名博苏)5mg规格通过一致性评价，5mg规格仅晚于成都苑东(2018年8月7日)。此前于7月1日发布的公告显示富马酸比索洛尔片2.5mg规格也收到了一致性评价补充申请批件，2.5mg规格为国内首家过评。该药由德国默克于1978年率先研制，1986年首先在德国上市，商品名Concor?(康忻?)，1998年在中国上市销售。该药为高选择性的β1-肾上腺素能受体阻滞剂，用于治疗高血压、冠心病(心绞痛)和慢性稳定性心力衰竭的治疗。2018 年该药全球销售额约14.05亿美元，中国销售额约12.55亿元人民币，2018年度华素制药该药品(2.5mg,5mg)的销售额为2.72亿元人民币，占国内该品种21.6%的市场分额，仅次于原研德国默克。除华素制药外，国内富马酸比索洛尔片主要上市销售企业有德国默克、成都苑东、岳阳新华达和山德士。
中国新药动态
★ 康方生物国际首创PD-1/VEGF双抗AK112获美国FDA临床试验批件
7月1日，，康方生物宣布，其自主研发的PD-1/VEGF双特异抗体新药AK112获得美国 FDA颁发的药物临床试验批件。AK112是利用康方生物专有的Tetrabody双抗平台、自主研发的新一代的肿瘤免疫治疗药物，也是继PD-1/CTLA(AK104)后康方生物再次获得美国FDA临床批件的双抗。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，可在一定时间内重塑肿瘤微环境，使其变成免疫治疗友好型环境。PD-1抗体和抗血管生成药物可以产生协同抗肿瘤作用。多项临床研究显示对一些PD-1单药治疗效果不是很理想的瘤种，包括肝癌、胃癌、和微卫星稳定的结直肠癌等，PD-1抗体和抗血管生成药物联用都取得了良好进展。PD-1和VEGF在肿瘤微环境同时富集，相对于联合用药，更有利于双特异抗体药物药效和安全性。AK112同时阻断PD-1和VEGF通路，用于治疗肝癌、胃癌、和结直肠癌等恶性肿瘤。AK112通过改变肿瘤微环境以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以压制肿瘤血管生成达到抗肿瘤的协同效应。
★ 《2018年度药品审评报告》显示去年9歀创新药获批
7月2日，药审中心(CDE)发布的《2018年度药品审评报告》显示去年9个1类创新药获批上市。重组细胞因子基因衍生蛋白注射液(乐复能)，由杰华生物研发，获批治疗慢性乙肝。盐酸安罗替尼胶囊(福可维)，为正大天晴研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，获批治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。艾博韦泰(艾可宁)为前沿生物的抗艾滋病长效融合酶抑制剂。达诺瑞韦钠片(戈诺卫)，为歌礼药业研发的NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于初治非肝硬化的基因1b型慢性丙肝。马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)，由恒瑞医药研发，用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者。呋喹替尼胶囊(爱优特)，由和记黄埔研发，用于治疗转移性结直肠癌。君实生物的特瑞普利单抗(拓益)有条件获批二线治疗局部进展或转移性黑色素瘤。珐博进的罗沙司他胶囊(爱瑞卓)获批治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾病引起的贫血。信达生物的信迪利单抗(达伯舒)获批三线治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
★ 首个国产宫颈癌疫苗获批上市在即
7月3日，由厦门万泰沧海、厦门大学以及万泰生物联合申报的重组人乳头瘤病毒16/18型双价疫苗的技术审评工作已基本完成，目前正在等待现场核查。若成功获批上市，这款2价HPV疫苗将是国内首个上市的国产宫颈癌疫苗，将使我国成为继美国和英国之后第三个具备宫颈癌疫苗自主供应能力的国家。近期，据世界卫生组织最新研究证明HPV疫苗可以预防宫颈癌，应扩大到男孩和成人。我国每年约有13万新增宫颈癌病例，占全球新发病例的三分之一，市场需求很大。葛兰素史克(GSK)的二价HPV疫苗(希爱适)于2016年7月在我国获批上市，默沙东(MSD)的4价和9价HPV疫苗(佳达修)分别于2017年5月和2018年4月上市。我国适龄女性接种意愿高涨，据接种率测算，2价、4价和9价HPV疫苗的存量市场空间分别约15亿、245亿和260亿元。除万泰沧海之外，国内企业如沃森生物，成都生物制品研究所、博唯生物、上海生物制品研究所、诺宁生物、江苏瑞科等的HPV疫苗产品已处于临床试验阶段。
国外药物研发动态
★ 全球首款实体瘤细胞免疫疗法LN-145有望明年获批上市
7月2日，Iovance Biotherapeutics公司公布了与FDA关于其肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)疗法LN-145的积极沟通结果。FDA认为正在进行的单臂II期临床试验innovaTIL-04的研究结果可以支持LN-145治疗晚期宫颈癌的上市申请。这使Iovance公司可能在明年的下半年为LN-145递交生物制剂许可申请，加快其上市的进程。截至今年2月4日的数据显示，在27名复发、转移性或持久性宫颈癌患者中，LN-145疗法达到44%的客观缓解率和11%的完全缓解率。之前报道的晚期宫颈癌化疗或免疫治疗二线治疗的应答率仅在4%-14%之间。近日，LN-145已被FDA批准为突破性疗法。一旦LN-145获批，将成为首款用于实体瘤的细胞免疫疗法。深入肿瘤、具有识别和攻击肿瘤能力的淋巴细胞称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，LN-145疗法从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，而且激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。
★ 含抗生素的幽门螺杆菌清除疗法Talicia被美国FDA授予优先审评资格
7月3日，RedHill Biopharma公司宣布美国FDA接受了其创新幽门螺杆菌清除疗法Talicia的新药上市申请，并授予其优先审评资格。该申请有望于2019年11月2日之前得到批复。幽门螺杆菌感染被归为胃癌1类致癌原，也是消化性溃疡及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要危险因素之一，可提高非贲门胃癌和淋巴瘤的发生几率达6倍。幽门螺杆菌感染影响全世界50%以上的成年人。幽门螺杆菌对标准护理疗法中常用的抗生素(克林霉素、甲硝唑等)产生高耐药性，患者急需新型的幽门螺杆菌清除疗法。Talicia(RHB-105)是一款固定剂量口服胶囊，包含2种抗生素：利福布汀、阿莫西林，及质子泵抑制剂奥美拉唑。FDA之前已授予Talicia合格传染病产品(QIDP)资格及快速通道资格。此上市申请基于III期试验NCT03198507的顶线结果。结果显示在意向治疗患者群体中，Talicia组84%患者的幽门螺杆菌感染得到清除，而对照组仅为58%(p<0.0001)，达到了试验的主要终点。在试验中未检测到对利福布汀的耐药性，利福布汀是组合疗法中的关键组分。
★ 创新疗法Xpovio获批治疗最难治多发性骨髓瘤
7月3日，美国FDA宣布加速批准Karyopharm公司开发的Xpovio(selinexor)与地塞米松联用，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)患者。这些患者已经接受过至少4种前期疗法，而且对多种疗法产生抗性，包括至少两种蛋白酶体抑制剂，至少两种免疫调节剂和一种抗CD38单抗疗法。这代表着最难治的多发性骨髓瘤患者群。MM是由于骨髓中的浆细胞癌变而导致的血液癌症。目前针对MM已有多种疗法，如硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，帕马度胺和daratumumab等，但因高度异质性，极易出现复发和耐药。selinexor是一种全球首创口服选择性核输出抑制剂，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，从而重启或增强它们的肿瘤抑制功能，在引发肿瘤细胞的特异性凋亡的同时，对正常细胞不会产生严重影响。此批准是基于Xpovio与地塞米松联用，治疗83名复发/难治性多发性骨髓瘤患者的疗效结果。在这些高度难治的患者中，组合疗法达到25.3%的总缓解率，缓解持续时间为3.8个月。
报名请点击阅读原文，如有问题请联系马老师：18615549277。
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