仿制药一致性评价系列研究报告之三：美日仿制药一致性评价情况
2019/7/9 17:49:36Alex 中睿医药评论
目 录
1美国仿制药一致性评价历史进程
1.1舆论与立法
1.2博弈与立法
1.3进程与影响
1.3.1药物有效性评价(DESI1966~1969)
1.3.2对美国制药企业的影响
2日本药品再评价制度
2.1进程
2.2影响
1 美国仿制药一致性评价历史进程
1.1 舆论与立法
(1)《屠场》与美国《纯净食品及药物管理法》
1906年2月，《屠场》一出版便引起轰动，书中详尽描述病猪牛、死猪牛、化学添加剂、垃圾……怎样统统倒入巨大的漏斗，和鲜肉一起搅拌制成香肠，此书一出，立马激起民众极度恐慌和愤怒。为了了解内情，美国总统罗斯福把辛克莱请到白宫，详细询问实情，命令国会再次调查。不到半年，国会便通过了《纯净食品及药物管理法》，由总统签署批准，1907年1月1日正式实施。
但这部法律内容比较简单，仅有13条，该法只监管产品标识问题，如果在药品标签、包装上印有标识、含量和质量标准，即使与《美国药典》、《国家处方集》确定的检验标准不相符，也不被认为是掺假。这个规定只是规定了不允许生产和标识不相符的产品，但并未规定要生产与现有质量标准一致的产品，因此，存在巨大的法律漏洞。
(2)磺胺酏剂与《食品药品与化妆品法》
1937年美国Massengill公司的主任药师瓦特金斯为了增加口感，在磺胺酏剂中增加新溶媒—二甘醇，但未进行动物实验，产品上市后4周内，353人服用磺胺酏剂，死亡人数约为107人，死亡率达到30%。虽然公司及时收回了剩余所有产品，但受到的惩罚也仅仅是被罚款26100美元。因为当时法律并不要求上市新药必须证明安全性，因此，该企业负责人认为公司所做的一切都是合法的，只是没有预见到可怕的后果，不应承担任何责任。为了防止这种悲剧的再次发生，1938年6月，罗斯福总统签署了《食品药品和化妆品法》，这项法律赋予了FDA监管药品和食品安全的权利和责任。
(3)反应停事件与《科夫沃-哈里斯法案》
但是，1938年《食品药品和化妆品法》存在较大的局限性：一方面，该法律赋予FDA阻止不安全药物销售的时间仅有60天。另一方面，该法律没有赋予FDA确保药品质量的权力，甚至都没有要求药品的疗效要跟广告说的那样。“反应停”事件的发生，促使了美国药品管理的立法工作，美国国会于1962年10月将争论5年之久的Kefauver法案和Harris法案合并修正，形成了《科夫沃-哈里斯修正案》(Kefauver-Harris Amendments)，也被称为“1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》的KH修正案”(简称《KH修正案》)。该法案明确规定，所有上市药品必须提供药品安全性和有效性证据。
1.2 博弈与立法
(1)《科夫沃-哈里斯修正案》
在美国药品法规出台过程中，制药企业与政府在进行一场无限次博弈，正如《科夫沃-哈里斯修正案》法案出台后，要求药企必须提供药品安全性和有效性证据，因此制药企业在收集数据、申报、审批的过程中必须投入大量的资金和时间成本，这就导致新药研发和生产速度减缓。同时规定制造商在药品上市前必须开展临床试验以证明其产品的有效性，导致仿制药上市成本居高不下，致使1962~1983年间150多个创新药没有仿制药竞争，无疑是也影响了原研药企业投入新药研发，也无法降低患者用药负担。
1983年，罗氏(Roche)公司诉博拉(Bolar)公司一案中，虽然博拉公司败诉，但其在上诉程序中提出的“不合理延长了专利保护的期限”的抗辩理由引起美国国会重视。
1984 年，由美国国会议员森纳托?哈奇(Senator Hatch) 和亨利?瓦克斯曼( Henry Waxman) 联合提议，并经国会批准，发布了Hatch-Waxman法案。该法案第202条规定，美国制造、使用或销售药品，需要依照联邦药品管理法的规定提交相关研发信息，仅仅为满足联邦法律对提交数据规定而进行的相关行为，如在美国本土制造、使用、许诺销售或销售专利药品或将专利药品进口至美国本土不认为是专利侵权行为。这就是著名的“Bolar例外”条例，该条例后来被编入美国法典35 U.S.C§271(e) (1) ，即为美国专利法第156条，称为“避风港条款”。。除“Bolar例外”条例外，Hatch-Wax-man法案还包括ANDA、延长专利制度、鼓励专利挑战等内容。
(2)《与治疗等效性评价相关联批准的药品》
为鼓励仿制药尽快上市，美国FDA根据《联邦食品药品化妆品法案》批准的符合安全性和有效性标准的药品目录，并与1980年10月发布第一版，建立《橙皮书》制度，至今已发布37版，并建立了橙皮书数据库(网页版)及APP，供工业界、医生及患者随时查询。
(3)仿制药企业付费法项目绩效目标和流程协议书
为推动FDA尽快审批仿制药，2012年，FDA和制药行业共同提出了建立仿制药企业付费制度的建议，国会批准了GDUFA(仿制药企业付费法项目绩效目标和流程协议书)。根据GDUFA法案，产业界同意连续5年、每年支付大约3亿美元，FDA承诺达到特定的审评审批绩效目标。目前，FDA已经达到或超过GDUFA承诺信上列出的所有绩效目标。这是一种双赢博弈，即FDA合法拥有了办公经费，仿制药企业又能够尽快让药品上市，实现原研药替代效果。其他一些美国仿制药质量一致性评价政策与法律体系如表1-1。
表1-1 美国仿制药一致性评价相关法律
1.3进程与影响
1.3.1药物有效性评价(DESI1966~1969)
(1)评价阶段
由于1962年美国才通过《科夫沃-哈里斯法案》，因此，在1938年~1962年上市药品，没有经过“有效性”审查的。1966年6月，James Goddard担任FDA局长(1966～1968)，对1962之前上市药物(约4000个)开始DESI(Drug Efficacy Study Initiative，药物有效性评估)。Goddard首先和美国国家科学院(NAS)、国家学术理事会(NRC)签订了合同，由国家级科学家按照学科对1962年前上市的药物做出有效性报告。同时，要求制药商在1967年1月14日前提交药物有效性证据。来自科学院的180位科学家分成30个课题组开始工作。他们审查和评估的依据是：(1)制药商提供的药物简报；(2)制药商提供的补充性有效证据；(3)FDA 文档；(4)已有相关文献。
截至1969年4月15日，NAS/NRC写出了有关4349个药物的2824份报告，处理结果分为四种，具体情况如图1-1所示。
图1-1 DESI评审报告结果及处理意见
(2)实施阶段
从1968年开始，FDA逐步在“联邦公告”(Federal Register)上公布评价结果。随着Federal Register不断公布DES 报告，无效药物开始退市。典型事件为1969年FDA判定普强制药(Upjohn)的Panalba(四环素和新霉素组合)无效，拟将组合抗菌素类药物驱逐出市场，但Upjohn认为FDA没有药物退市决定权，药物退市必须经过国会听证。美国医学会(AMA)支持Upjohn，认为“美国医生的自由用药权”不能侵犯，甚至当时FDA顶头上司—美国健康教育和福利局长Finch要求FDA 放弃决定。官司一直打到美国最高法院，美国最高法院驳回了Upjohn的申诉，并修改了CFR21，给予了FDA药物退市权。
(3)影响
截至1984 年《药物价格竞争和专利期补偿法案》颁布，美国FDA与美国国家科学院、美国学术理事会合作，通过文献评价，专家评议，临床试验相结合的方法，评价了3443个药物，其中：2252个有效，1015个无效，167个未定，无效率为29.5%。
从1966年开始的历时18年的美国药效性评价DESI很好地解决了“新法规”管理“老药”的难题，并使之与1984年法规衔接。
(4)总结
第一，FDA授权美国科学院和美国学术理事会(NAS/NRC)提交药效性评估报告，不仅提高了评估报告的权威性，同时解决了FDA资源不足和技术能力欠缺问题。
第二，分步进行。1966年出台评估报告，1969年正式实施报告，不仅给企业改错机会和时间，也让FDA不断提高认知和管理水平，平衡利益。
第三，坚决执行。打赢Panalba官司，击败Upjohn制药公司(Upjohn是当时美国前十大制药公司之一，后来被辉瑞收购)，使法官、陪审员，甚至民众都相信FDA有能力独立判断药物退市，而不需要听证。因为这一案例，改变了美国药物退市需要法院听证的制度，美国最高法院将药物退市权交给了FDA。
1.3.2对美国制药企业的影响
(1)FDA局长的执行力保障法律的顺利实施
1966年James Goddard成为FDA新任局长，他公开发表言论说：“企业负责生产出合格的药品，我们负责检查它是不是安全有效，医生按照自己判断合理使用药品，就这么简单!”随后他补充了一句：“我们不是为企业工作，我们的工作就是‘怀疑’和‘检查’。”
1968年上任的Ley，在面对其上司Finch干预Panalba官司时，曾警告Finch说，如果HEW坚持这样做，Ley将把Finch的相关证据报告国会或交给法院。
1970年Charles Edwards成为FDA局长，首先缓和了FDA与企业的尖锐对立，召集很多制药公司老板和高管到FDA谈话，了解他们的商业诉求。但是，Edwards并没有改变Goddard制定的DESI策略。仍然坚持1962年法律制定的药物有效性标准，他毫不客气的说：“你们已经赚的够多，这些损失你们应该承担!”同时，聘请华盛顿最负盛名的食品和药物行业大律师Peter Barton Hutt为FDA首席大律师。Hutt和Edwards一起，在1970年之后的法律诉讼和国会听证中，屡战告捷，还为FDA争得了药物退市权和药物立法权。
(2)强监管成就了美国制药企业
从FDA 成立之日起到20世纪90年代，FDA一直与美国的制药工业进行着监管责任与商业利益的博弈。尤其在20世纪60至70年代，在Kefauver-Harris修正案实施年代，FDA内部的政治家和国会的代言人公开宣称：FDA的监管追求和制药企业的逐利性存在着不可调和的对立，而二者的利益平衡点，唯有高质量的药物。
FDA从当初成立不足20人，是美国农业部的一个小小实验室，发展成为今天有着近17,000雇员，监管着占美国1/4GDP行业的强大政府机构。110年前美国成立FDA 初衷不过是为了对付“假药”，但到后来FDA承担药物安全和有效责任。FDA雇员总数比其他发达国家和地区药物监管人员的总数还要多。FDA仅药审中心CDER就接近6000名雇员。FDA的监管法规和文件接近11,000页。
从20 世纪60年代美国制药崛起，到80年代美国制药对欧洲制药全面赶超，再到今天无论是美国的药物研发水平还是新药上市数量和药物销售额，美国制药企业均占据世界领先地位。曾任Genetech总裁G.KirkRaab认为，在美国，制药公司总裁的主要工作就是配合FDA，保持与FDA良好沟通是每一个制药企业的生命线。Raab在Abbott任总裁时，其手下几个高管由于经常抱怨FDA而遭其解雇。
同时得到壮大的是美国制药工业，世界十五强中的销售额比例，从1974年占47.8%，到2005年占58.1%，上升10.3%，可谓是越监越强!
2日本药品再评价制度
2.1进程
1967年，日本厚生省颁布了《关于药品生产审批的基本方针》，其中增加了双盲法，并对临床试验受试例数进行了更严格的规定。1970年，厚生省组织专家探讨是否应对1967年以前审批的药品进行再评价。通过10次会议讨论，次年提交《药效问题座谈会报告书》。报告书主要涉及3个方面内容:再评价方法、再评价必要性和具体实施计划。基于报告书的内容，日本于1971年12月正式开展药品再评价工作。1980年4月，药品再评价制度写入《药事法》。其中，药效再评价又分为:第一次再评价、第二次再评价和新再评价。药效再评价工作主要参考美国1966～1984年实施的DESI( Drug efficacy tudy Implementation ) -I。厚生省根据1971年7月的《药效问题座谈会报告书》，于同年 12 月开始实施药效再评价。
(1)第一次再评价
第一次再评价的实施时间为1971年12月～1978年10月，主要对1967年《药品生产审批基本方针》实施前的处方药进行评价，不包含麻药、疫苗、重要原料药和部分血液制品。评价方法主要是通过制药企业提交证明材料，“药事食品卫生审议会”审议。提交资料主要为:物理化学性质;毒性试验;药理试验;体内分布;临床试验;用法用量和副作用。通过第一次再评价，对药品的适应证进行整理规范;对药品说明书的记载内容、方法进行统一要求。总共评价了约8000个品种，占全部对象品种的98.6%，评价结果显示约5.6%的品种没有有效性。
(2)第二次再评价
第二次再评价的实施时间为1984年4月～1989年5月，评价对象为1967～1980年之间审批的1860个处方药文号，其中未通过评价的占比为9.46%(数据截止至2010年)。
1979年，日本修订《药事法》，引入再注册制度，因而对1967～1980年之间的药品进行一次再评价。评价方法为，首先进行文献检索等基础调查，将质量、安全性和有效性存在问题的成分或处方确定为评价对象，接受评价的企业提交证明文件进行反驳，“药事食品卫生审议会”根据企业提交资料进行审议。提交资料主要为:研发及使用情况；物理化学性质；安定性；毒性；药理作用；吸收、分布和代谢资料；临床试验。通过第二次再评价基本确立了文献筛选的药效再评价方法。
(3)新再评价--药品品质再评价工程
品质再评价的实施时间为1998年5月～2012年6月，主要针对1995年3月前审批的处方药。在此期间，共评价了706个化学药，1362个制剂规格，4588个文号，最后4135个文号通过，停止生产453个文号，未通过评价的文号占比为9. 87%。为确保口服固体制剂的质量，同时尽可能减少人体生物等效性试验，在品质再评价工作中，将溶出试验作为生物等效性评价的手段。如果仿制药与原研药的溶出速度相似，其生物利用度方面存在差异的可能性很小。
新再评价的评价方法为:将上市药品分为5组，首先对每组药品进行文献筛选，筛选出有问题的文献后，对问题文献进行综合整理，委托企业调查。受委托企业提交《文献调查报告书》后，由“药事食品卫生审议会”确定是否进行再评价。《文献调查报告书》主要包括:问题文献的概要、相关事宜、报告者的意见建议等。以上为新再评价的定期评价方法。当整个药效群(药理学分类)发生问题或新的临床指导原则公布时，从有效性和安全性的观点出发，“药事食品卫生审议会”将决定是否进行再评价。
2.2影响
日本药企数量从1975年的1359家缩减至2011年的300家，其中主做仿制药的仅剩下20家左右。大洗牌后，优胜劣汰成效明显，仿制药质量和疗效得到大幅提高。品质再评价主要针对1995年3月前审批的处方药，品质再评价的结果收录在《处方药品质情报集》，即“橙皮书”中，每年发行4次。制药企业的数量也大幅减少。具体内容如表2-1所示。
表2-1 日本再评价和一致性评价情况
由美国和日本仿制药一致性评价的历史经验可知，随着经济快速发展和人民生活水平的提高，人民必然会对药品质量和疗效产生更高的需求，此时，政府必然通过对仿制药的评价或再评价，提升仿制药生产质量和疗效，以满足这种需求，这是历史必然。虽然，短期内会让仿制药生产企业增加成本，甚至会面临退市风险，但从产业角度来看，却能够整体提高企业研发实力和生产规模，进而助推这些企业进军国际市场，从而实现产业转型和升级。基本逻辑如图2-1所示。
图2-1 政府推动一致性评价/再评价的逻辑
由此可知，我国提出的仿制药一致性评价是一种历史必然，当社会经济发展到一定水平时，政府必然会推动国内制药企业进行一致性评价/再评价，来满足这种需求，从而促进制药产业的转型升级。
https://baijiahao.baidu.com/s？id=1627950794977549998&wfr=spider&for=pc
蔡晧东.1937年磺胺酏剂(含二甘醇)事件及其重演[J].药物不良反应杂志，2006年，8(3):217-220
https://www.ximalaya.com/jiankang/10312742/68379293
http://www.health-china.com/zzs/201803/31/c255042.html
胡潇潇.药品专利“Bolar 例外”制度的利益平衡—兼评“Bolar 例外”在美国的创立、发展及其启示[J].求索，2010( 1) :150-151.
楼杜鹃.药品专利Bolar例外条款的发展和应用[J].中国发明与专利，2011(7): 80-82.
张新峰.药品专利权的Bolar例外——从一例专利侵权案探析[J].中国发明与专利，2009( 4) : 59-60.
FDA. Federal Food, Drug, and CosmeticAct[S].1938.
http://www.cninmed.com/2016/286
http://www.sohu.com/a/252741753_464400
http://www.jintiankansha.me/t/11GLF9RVef
http://www.sohu.com/a/252741753_464400
宋春黎,牛剑钊,张启明,许鸣镝. 日本药品再评价制度介绍[J].中国药学杂志,2014,12:1087-1090.
牛剑钊,刘佳,李茂忠,杨昭鹏,李慧义,张启明. 日本仿制药品质一致性再评价介绍及对我国的启示[J].中国药事,2013,04:429-431+440.
TOMOFUMI A. The industry ofpharmaceutical: Failure and success[J]. IryoToShakai，2002，12(2) :49-78.
Ministry of Health，Labor andWelfare. The prospective of pharmaceutical industry 2013 [EB / OL]. ( 2013 ) .http: / /www. mhlw. go. jp / seisakunitsuite / bunya / kenkou iryou / iryou/shinkou / dl / vision_2013b. pdf#search = '% E5% 8C% BB% E8%96% AC% E5% 93%81% E7% 94% A3% E6% A5% AD% E3%83% 93% E3% 82% B8% E3% 83% A7% E3% 83% B32013 +%E8% B3% 87% E6% 96% 99% E7% B7% A8'
报名请点击阅读原文，如有问题请联系马老师：18615549277。
http://weixin.100md.com
返回 中睿医药评论 返回首页 返回百拇医药