医保局征求药品价格管理意见，带量采购全国联动，复星接盘GSK拉米呋啶业务，氨溴索吸入剂首仿上市......
2019/7/15 18:03:31长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中睿新闻周刊第42期
中国医药行业政策
★ 医保局征求药品价格管理意见，药价喜迎裸奔时代
7月10日，业界流传一份国家医保局关于征求《关于做好现阶段药品价格管理工作的通知》意见的函，正式实施将产生颠覆性的影响。文件要求改革完善药品集采机制，按照带量采购、量价挂钩、招采合一，促使药价回归合理水平。要加快探索实施按通用名制定医保药品支付标准并动态调整。促进药品保持合理的差价比价关系，具体规则另行制定，差比价规则或将满血复活。医保部门不再制定公布低价药品目录清单，需要针对药品供应使用特点配套价格和采购支持政策的，主要以产业政策部门、行业主管部门制定公布的目录清单为标杆。国家和省级医保部门可实施或委托实施价格成本调整，成本调查结论可作为判定药品价格是否合理的重要依据。要建立健全药品价格监测预警机制，各省级医保部门要依托省级药品集采平台，完善药品供应和采购信息共享机制，每月向国家医保局指定信息平台上传本地区药品集中采购数据。
★ 网传4+7集采将扩展全国，可多家企业中标
7月12日，国家医保局组织召开了“4+7集采扩面企业座谈会”，透露了带量集采将以25个中选品种为标的，由之前的11个试点城市和已经跟标实施的福建、河北，拓展到全国范围实施。此次座谈会由国家医保局组织，7家4+7中选企业及13落家落选企业参加。开标前通过4+7集采的25个通用名品种一致性评价的原研及仿制药生产企业均可参加下一轮集采。全部地区公立医院、定点民营医院、军队医院上报用量按一定比例作为约定量。若1家中标给予50%量，2家中标给60%量，3家中标给70%量。所有企业(含原研企业)以不高于4+7中标价格申报，报价最低的企业直接中选，其余企业依次决定是否接受最低报价，直到中选企业满3家。根据报价高低，企业交替选择省份，所选省上报的量总和即是此企业约定的量。2 家中标品种执行周期为1年，3家中标品种则为2-3年。预计今年10月前出文件，年底招标，明年开始执行。
★ 地方重点监控药品目录陆续落地，大批“神药”上榜
7月8日，在首批国家重点监控药品目录发布之后，青岛市市立医院印发《进一步加强临床合理用药管理的实施意见》，将36个品种纳入重点监控范围。涵盖了17个国家重点监控药品目录中的品种(除复合辅酶、核糖核酸、小牛血去蛋白提取物)和另外19个产品。同时，将严格落实中药饮片、中成药处方权限管理，在目录之外另列出了32个中药注射剂药品目录。7月12日，内蒙古自治区兴安盟医保局发布了自治区及兴安盟的有关药品目录。《内蒙古自治区重点管理辅助用药目录(第一批)》共有50个药，分为临床限制使用类、临床重点监控类。兴安盟停止使用销量前55名的辅助用药，其中27个为化学药，28个为中成药。从功效来看，化药多为调节免疫功能、脑血管疾病用药，中成药多为补益剂、理血剂和清热剂。内蒙古自治区重点管理辅助用药目录。
药企间合作并购
★ 复星拟以2.5亿元收购GSK苏州工厂，接盘拉米夫定业务
7月9日，复星医药发布公告称，控股子公司重庆药友拟受让葛兰素史克制药(苏州)有限公司100%股权；如股权转让完成，将持有拉米夫定片(商品名: 贺普丁, 0.1g)的药品注册批件及其生产设施的生产许可证、GMP证书等。此次交易仅出售了原研地产化的0.1g规格，GSK仍拥有原研进口的0.3g规格(商品名: 益平维, Epivir(3TC))，持证商为其子公司ViiV Healthcare。拉米夫定为第一代核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，可用于治疗慢性乙型肝炎，也可和其他抗反转录病毒药物联用，用于治疗HIV感染的成人及儿童。因治疗乙肝的耐药性、安全性劣于恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯，在中国公立医疗机构终端的销售额自2014达峰16.69亿元以来持续下滑，2018年为8.67亿元，同比降低23.21%。2018年的中国公立医疗机构终端拉米夫定片剂市场，GSK占比超过70%。国内拉米夫定片的批文有27个，主要生产企业有GSK、安徽贝克、湖南千金湘江、北京万生、福建广生堂等，目前通过一致性评价的仅有石家庄龙泽(0.15g, 0.3g)。
★ 天境生物以1.5亿美元获得B7-H3单抗中国开发权
7月10日，天境生物和美国MacroGenics公司宣布，双方就enoblituzumab的开发和商业化达成独家合作协议。天境生物获得了该药物在中国内地及港澳台地区的开发和商业化权利。MacroGenics预计将获得1500万美元的预付款，1.35亿美元的里程碑付款，以及约15%-20%的该地区的年净销售额作为特许权使用费。天境生物将在上述区域内主导相应的研究工作，并参与MacroGenics开展的全球研究。Enoblituzumab是一种免疫优化的抗B7-H3单克隆抗体。B7-H3也称CD276，属于I型跨膜蛋白。许多研究揭示B7-H3在多种肿瘤中过表达，包括黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等，表达水平与患者预后不良和临床转归差密切相关，推测其参与了肿瘤的免疫逃避，是一个有前景的肿瘤免疫治疗靶标。Enoblituzumab联合PD-1抗体的临床研究数据已于2018年11月公布，为该药联合MGA012治疗头颈部鳞状细胞癌进一步开发提供了依据，MacroGenics计划于2019年下半年启动该项目的全球临床研究。
★ Mirati与诺华合作构建RAS抑制剂组合疗法
7月10日，美国Mirati Therapeutics公司宣布与诺华公司(Novartis)达成了一项合作协议，将在临床试验中评估Mirati的在研KRAS G12C抑制剂MRTX849，与诺华的在研SHP2抑制剂TNO155联合使用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤的效果。MRTX849是一种口服小分子药物，可靶向RAS家族携带特定突变的KRAS G12C蛋白，此突变在非小细胞肺癌中比例较大(14%)，还在一些结直肠癌(4%)、胰腺癌(2%)患者体内表达。KRAS G12C的突变形式在12密码子位置有一个半胱氨酸，MRTX849可与12密码子和诱导Switch II区共价结合，将KRAS G12C不可逆地锁定在非活动状态。TNO155是一种SHP2抑制剂，SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，可通过RAS/MAP激酶途径进行细胞信号传导，在不同类型的癌症中异常活跃。目前TNO155已进入治疗实体瘤的I期临床试验。临床前数据表明，KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用可通过互补作用机制提高抗肿瘤活性。根据非独家合作协议，诺华将免费提供给MiratiTNO155用于联合治疗研究，双方将共同监督和分担联合治疗的临床开发研究费用。
中国仿制药动态
★ 韩美国内首家获批氨溴索吸入剂仿制药
7月8日，韩美提交的吸入用盐酸氨溴索溶液的进口仿制药(5.2类化药)的上市申请(JXHS1700033)获得国家药监局批准，成为国内第一个吸入剂型的氨溴索产品。该申请于2017年9月以“儿童用药”的理由进入优先审评。氨溴索在国内医院市场规模约有31亿元，其中92%来自于注射剂型，但因为非常显著的祛痰作用而被广泛用于呼吸系统疾病患者的雾化治疗。氨溴索1978年首次在德国上市，片剂和缓释胶囊剂分别于1991和2000年在中国获批进口，商品名沐舒坦。氨溴索的国内生产厂家多达117家，在研的有106家，主流的剂型为注射液、片剂、口服溶液、分散片。目前，只有恒瑞和山东裕欣通过盐酸氨溴索片(30mg)的一致性评价。氨溴索在国内的市场份额主要集中在勃林格殷格翰(25.33%)、常州四药(8.98%)、沈阳新马(8.75%)、天津药物研究院(7.55%)、山东罗欣(5.99%)、海南卫康(4.70%)、国瑞药业(4.64%)。2017年11月，勃林格殷格翰将沐舒坦注射液的中国推广和销售权独家授予给了浙江医学。
★ 恒瑞获批全球重磅药醋酸阿比特龙片国内首仿，正大天晴接踵而至
7月10日，恒瑞发布公告称，子公司成都盛迪医药的醋酸阿比特龙片(250mg)的4类仿制药获批生产，为国内首仿并视同通过一致性评价。12日，药监局官网显示正大天晴的4类仿制药上市申请获批，为国内二仿。阿比特龙原研为强生，最早于2011年4月在美国上市，2016年初在中国上市销售，商品名泽珂，与泼尼松联用治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。2018年12月，在中国获批新适应症，与泼尼松或泼尼松龙联用一线治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)，包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗≤3个月的患者。2018年全球销售额达到35亿美元的历史峰值，随即受到仿制药的冲击，2019年第一季度呈下滑趋势。雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展，因此内分泌治疗是根治手术、放疗、化疗之外前列腺癌临床上比较主流的治疗方案。阿比特龙是一种细胞色素P450羟化酶(CYP17A1)抑制剂，通过抑制雄激素的合成来干扰整个雄激素受体信号通路。
★ 齐鲁首仿肾癌药物培唑帕尼上市申请获受理
7月11日, 药监局官网显示齐鲁提交的培唑帕尼片的首仿上市申请(YHS1900470)获药审中心(CDE)承办。培唑帕尼是GSK开发的血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂，2014年在GSK与诺华的资产置换交易中被转入诺华旗下，适用于晚期肾细胞癌(RCC)和晚期软组织肉瘤患者。目前在国内已获批的晚期RCC治疗药物中，舒尼替尼(辉瑞)、索拉非尼(拜耳)为一线治疗；依维莫司(诺华)和阿昔替尼(辉瑞)为二线治疗。培唑帕尼于2017年2月在中国获批用于晚期RCC患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期RCC患者的治疗。该药在2018年10月经谈判降价65%与舒尼替尼、阿昔替尼一同纳入国家医保。培唑帕尼在中国的化合物专利CN1549813将于2021年12月19日到期，无晶型专利。纳入医保后，培唑帕尼由每盒1.38万降至0.48万，对许多患者来说仍然偏贵，如齐鲁的仿制药可在专利到期后上市，无疑是对患者的利好。
中国新药动态
★ 辉瑞非小细胞肺癌创新靶向药多泽润?正式在华上市
7月6日，辉瑞(Pfizer)公司宣布第二代EGFR-TKI靶向药物达可替尼(商品名: 多泽润?)正式落地中国。5月15日，该药获得国家药监局批准，可单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。达可替尼是一种泛HER家族(EGFR/HER1、HER2和HER4)不可逆抑制剂，能够选择性、不可逆地与HER家族受体靶点结合，其对癌细胞生长的阻断更全面、更持久。目前，达可替尼在美国、欧盟、日本、加拿大等已获批用于晚期肺癌一线治疗。肺癌在我国各类癌症的发病率和死亡率中均居榜首，其中NSCLC约占全部肺癌病例的85%，其中晚期EGFR突变患者约占50%。研究表明，相比EGFR-TKI标准治疗方案，一线接受达可替尼治疗，中国患者不仅中位无进展生存可达到18.4个月，且进展之后53%的患者为T790M突变，可继续接受第三代EGFR-TKI治疗，使总生存期得到进一步的延长，为中国晚期EGFR突变NSCLC患者提供更佳的序贯治疗策略。
★ 诺华重磅多发性硬化症药物芬戈莫德国内获批在即
7月10日，近日药监局官网显示诺华关于芬戈莫德的进口原研(5.1类化药)上市申请(JXHS1900046)已完成技术审评，启动行政审批，很可能在本月获批。受益于药监局对罕见病治疗药物和临床急需境外新药的特殊审评政策，芬戈莫德的技术审评仅耗时2个多月。多发性硬化症(MS)是一种严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，被列入第一批罕见病目录。芬戈莫德是全球首款神经鞘氨醇1-磷酸受体(S1PR)调节剂，2010年9月率先在美国获批用于复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者。RRMS是MS的最主要的临床分型，占比85%。该药2018年销售额达到33.41亿美元，成为MS治疗领域销售额仅次于Tecfidera(富马酸二甲酯)的重磅品种，但销量可能会受到不良反应的影响。中国仅有两款MS药物获批上市，分别为干扰素β-1a以及特立氟胺。芬戈莫德获批后将会成为国内第2款获批上市的口服MS治疗药物。此外，诺华于2月提交了其第二代MS药物西尼莫德(siponimod)的新药上市申请，目前仍处于“在审评审批中”状态。
★ 国内两款系统性红斑狼疮药物研发进展良好
7月12日，近日GSK治疗系统性红斑狼疮(SLE)的新药贝利尤单抗进口上市申请获药监局批准。这是自1999年羟氯喹进入国内后治疗SLE的又一新药。SLE是一类发病机制复杂的经典自身免疫性疾病，累及全身多个重要器官。目前在中国，每10万人中有70人患系统性红斑狼疮，患者总数近百万，其中女性发病率是男性的7至9倍。国内SLE治疗药物的研发也在积极开展中，昆药集团的双氢青蒿素片治疗SLE的随机双盲、安慰剂平行对照、多中心II期临床试验(CTR20171440)已处于入组阶段，将初步探索有效性、PK特征及安全性。荣昌生物的国家重大新药创制专项RC18(泰它西普)举行了临床研究数据新闻发布会，完成的关键性临床试验结果显示高剂量组的应答率达到79.2%，已达到临床研究终点。RC18是一种重组人B淋巴细胞因子受体-抗体融合蛋白，且同时针对BlyS和APRIL两个在SLE发病过程中起关键作用的靶点。荣昌生物计划通过有条件上市快速审批途径提交新药上市申请。
国外药物研发动态
★ BioMarin预计Q4递交全球首款血友病基因疗法上市申请
7月8日，BioMarin公司宣布，基于近日与监管机构的交流，公司计划在第四季度向美国FDA和欧盟EMA递交治疗A型血友病的基因疗法valoctocogene roxaparvovec(BMN270)的监管申请。预计这将是首款进入监管审评阶段的血友病基因疗法。A型血友病患者因为缺乏凝血因子VIII，导致即使轻微的受伤就可能引起危及生命的出血事件。目前，此疾病的标准疗法是每周进行2-3次预防性因子VIII替代疗法。但是，很多患者即便接受治疗，仍然会出现出血事件，导致渐进性和失能性关节损伤。Valoctocogene roxaparvovec是使用AAV5病毒载体递送表达因子VIII的转基因的基因疗法，优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。I/II期临床试验(NCT03520712)显示患者在接受单次治疗后第三年，年出血率和使用因子VIII的需求继续得到控制。在接受治疗后的3年中，ABR和因子VIII使用率都平均下降96%，患者不再需要预防性因子VIII注射。
★ 赛诺菲多发性骨髓瘤创新疗法预计明年上市
7月10日，赛诺菲(Sanofi)宣布美国FDA已接受该公司递交的CD38单抗isatuximab的生物制剂许可申请(BLA)。该疗法用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)，有望在2020年4月获批。多发性骨髓瘤(MM)是由于骨髓中的浆细胞癌变而导致的血液癌症。异常浆细胞在骨髓中聚集，在多处骨骼产生肿瘤，它们产生的抗体还会导致骨髓无法生成健康的血细胞。Isatuximab是一款靶向浆细胞表面CD38受体的单克隆抗体，可以触发多种不同的作用机制，促进细胞凋亡和调节免疫反应。此BLA基于开放标签、随机III期试验 (NCT02990338)，该药与泊马度胺和地塞米松联用治疗RRMM患者。结果显示，isatuxima组合疗法显著改善无进展生存期(PFS)，中位PFS(11.53个月)是泊马度胺-地塞米松组合(6.47个月)的近两倍。与泊-地组合相比，isatuximab组合疗法显示出更高的总缓解率(60%比35%)和更高非常好的部分缓解率(31.8%比8.5%)。该药为强生CD38靶向药物Darzalex(daratumumab, 达雷妥尤单抗)的首个直接竞争对手。Darzalex于2018年全球销售额已突破20亿美元。今年7月5日，达雷妥尤单抗在中国获批。
★ 帕金森病新药opicapone的新药上市申请获美国FDA受理
7月10日，Neurocrine公司宣布，美国FDA已受理opicapone的新药上市申请，最迟将于处方药用户收费法(PDUFA)目标日期2020年4月26日获得审批结论。该药是一种新型、每日一次、口服选择性儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，作为左旋多巴/卡比多巴的一种辅助疗法，用于正在经历运动波动的帕金森病患者。该药通过降低左旋多巴转化为3-O-甲基多巴的转化率来延长左旋多巴的临床疗效。此申请基于38项临床研究数据，超过1000例帕金森病患者接受了opicapone治疗。2项III期研究的数据显示，与安慰剂相比，服药后两小时内，opicapone能够显著减少患者的不自主运动时间和症状波动。基于上述III期研究数据，opicapone于2016年6月在欧盟获批，作为左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的辅助疗法，用于接受这些组合疗法无法稳定剂末运动波动的帕金森病成人患者。该药原研为葡萄牙公司Bial，复星医药于2018年1月获得该药在中国的独家权利。今年2月，Bial的进口原研临床申请(JXHL1900035)已获药审中心承办。
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