第二批带量采购系列之三：预见品种BC
2019/7/22 17:58:00长春桥吴彦祖 中睿医药评论
在上一篇“第二批带量采购系列之二：预见品种A”中，我们介绍了ATC一级分类A-消化道及代谢下的糖尿病用药，分类介绍了非胰岛素降血糖药的传统5类：α-葡萄糖苷酶抑制剂(中国口服降糖药市场销售额最高)、双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类，国外降血糖药市场主流的新3类：DPP-4抑制剂、GLP-1类似物、SLGT-2抑制剂。根据药物临床价值、在中国市场的销售情况、以及一致性评价的通过情况，我们预测有7个品种(通用名+剂型)大概率纳入地二批带量采购品种目录。
本篇我们将介绍ATC一级分类B-血液和造血器官下的品种。4+7带量采购仅包含了此大类下的一个品种，即血小板聚集抑制剂(或称抗血小板药)硫酸氢氯吡格雷片。此大类下还有丰富的品种，包括与氯吡格雷有直接竞争替代关系，同是抗血小板药的替格瑞洛。对于抗血栓形成药(B01)，除了抗血小板药，主要还有抗凝药(肝素类、直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、维生素拮抗剂)、以及溶栓药(酶类)。下面我们展开讨论。
血液和造血器官-抗血栓形成药
根据《中国心血管病报告2017》，中国心脑血管疾病患者2.9亿，心脑血管疾病的主要形式之一为血栓性疾病，常见为脑卒中和心梗。血栓性疾病还有肺栓塞(PE)、深静脉血栓(DVT)。人口老龄化和不健康的生活方式引起的高血压、高血脂、高血糖都是诱发这些疾病的危险因素。抗血栓用药市场容量巨大，2018年中国公立医院抗血栓用药市场为313.58亿元，同比增长19.46%(米内网数据)。4+7带量采购仅有一个抗血栓形成药品种，信立泰中标的硫酸氢氯吡格雷片。对于国内广阔的抗血栓形成药市场，一个品种显然是不够的，第二批带量采购势必纳入更多的抗血栓形成药。
抗血栓形成药(antithrombotic agents)可大体分为三类：抗血小板药、抗凝血药、溶栓药。2017年三者在中国市场占比分别为52.73%、41.35%、6.91%，而全球则为21.47%、71.85%、6.68%。国内抗血小板药占比高主要因为氯吡格雷(波立维)仿制药上市较早，已呈普药化趋势。2017年氯吡格雷单品种占抗血栓形成药市场的44%以上。利伐沙班、阿哌沙班等较新的抗凝血药在我国上市较晚，但随专利逐渐到期及仿制药上市，未来我国抗血栓形成药市场格局逐渐向国外看齐，抗血小板药占比逐渐下降，抗凝血药占比将逐渐提高。溶栓药用于治疗急性血栓性疾病，治疗时间窗短，应用机会少，国内外市场空间均有限。
图1. 抗血栓形成药分类及血栓形成简要机制
下面分类讨论并预测纳入第二批带量采购的品种。
1.抗血小板药
此类药主要针对动脉血栓。血管破裂或内膜损伤使血小板被激活、黏附、聚集到破损处，被激活的血小板进一步释放血栓素(TXA2)和ADP，使更多的血小板激活、黏附、聚集，最终使大量血小板通过血小板糖肽(GPIIb/IIIa)受体与纤维蛋白结合，形成稳定血栓。
抗血小板药按具体作用靶点可分为以下5类。
ADP受体拮抗剂：抑制ADP与血小板表面受体(P2Y1,P2Y12)结合，代表药物氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷、噻氯匹啶。
环氧化酶(COX-1)抑制剂：抑制环氧化酶，间接抑制血栓素(TXA2)形成，代表药物阿司匹林。
血栓素(TXA2)抑制剂：代表药物奥扎格雷。
血小板糖肽(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂：抑制GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合，代表药物有替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗。
磷酸二酯酶(PDE)抑制剂：抑制cAMP(环磷酸腺苷)裂解，减少ADP产生与释放，从而抑制血小板聚集；增加Ca2+内流，产生正性肌力作用；增高血管平滑肌细胞内的cAMP浓度，扩张血管。代表药物有西洛他唑(抑制PDE)、双嘧达莫(抑制PDE3)。
图2. 血小板系统及抗血小板药靶点
此外，还有一些作用于较新靶点的药物，如PAR-1拮抗剂、α2β1拮抗剂、GPVI拮抗剂、GPIb-IX-V vWF轴抑制剂、CD40抑制剂、促血栓分子P-selectin抑制剂等，这些创新药有个别上市，大多处于临床研究阶段，就不赘述了。
抗血小板药国内市场氯吡格雷一枝独秀。氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂，是噻氯匹啶的衍生物，为前体药物(prodrug)，口服后经肝药酶CYP450代谢生成活性代谢物，与血小板表面ADP受体结合，抑制血小板的聚集。据米内数据，2018年中国公立医疗机构终端氯吡格雷销售额为122.39亿元，赛诺菲占58.47%的市场份额，信立泰占29.25%，乐普药业占12.27%。石药欧意于2019年6月第三家获得生产批文，且该产品已于2017年2月获得美国FDA批准上市，以“共线生产”视同通过一致性评价。第二批带量采购如在4+7第二轮完成之后再次纳入氯吡格雷，那么价格战可能会更加激烈。
氯吡格雷对于 20~30%的人群起效较慢，称为“抵抗现象”，使其面临着效果和安全性更优的同类新药的挑战。替格瑞洛是直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂，相比氯吡格雷优势为起效快，停药后迅速恢复血小板功能，具有更好的安全性，并可显著降低急性冠脉综合征(ACS)患者病死率。替格瑞洛已被10部国际治疗指南推荐用于急性冠脉综合征患者的治疗。替格瑞洛片(倍林达)原研厂家为阿斯利康，2012年11月获批进口，2017年通过谈判进入医保目录乙类。2018年中国公立医疗机构终端替格瑞洛片销售额为10.18亿元，同比上年增长68.95%。2018年信立泰通过专利挑战，以新4类化药获批首仿，视同过评。2019年6月，石药欧意的产品获批，药监局官网显示注册分类为原6类化药，但中国上市药品目录集显示为按新注册分类获批，可能期间补充了申请资料，视同过评。2019年7月2日，正大天晴的产品获批并视同过评。信立泰挑战替格瑞洛专利一波三折，2018年12月的最新结果是原研专利仍然有效，中国专利到期日为2019年12月2日，目前信立泰、石药欧意、正大天晴都未开始销售。如4+7第二轮确定在2020年执行，第二批带量采购稍晚，那么届时替格瑞洛已可销售，将有极大概率被纳入集采目录。
阿司匹林是临床心脑血管疾病防治的基础用药。阿司匹林通过抑制环氧化酶，在低剂量下也能阻断血栓素的合成，进而阻碍血栓形成。该药对胃部刺激较大，有胃溃疡史的患者不宜用，因此改良为肠溶片。阿司匹林与氯吡格雷合用是最经典的“双联”组合，是预防支架围手术期及术后血栓事件的常规方法。2017年国内样本医院抗血栓治疗用阿司匹林销售额0.24亿元，同比增长28.71%，原研拜耳市占率92.7%。阿司匹林肠溶片原研药价格低廉，100mg规格0.51元/片。低价导致利润空间较小，使药企进行一致性评价的积极性不高，尚无过评产品，估计不太可能纳入第二批带量采购。
表1. 主要抗血小板药过评企业及产品规格(粗体原研, 红色MAH)
血小板糖肽(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂(替罗非班、依替巴肽等)的优势是起效快，但其疗效评价不高，主要是存在出血风险，应用主要为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围术期治疗，但随着PCI量的增长，市场增长显著。血栓素(TXA2)抑制剂、血小板糖肽(GPIIb/IIIa)受体抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂市场规模较小，前两类产品均为注射剂，且这三类品种目前均无过评仿制药，在此就不展开讨论了。
2.抗凝血药
此类药主要针对静脉血栓。静脉血栓主要由纤维蛋白和红细胞构成，通常由血流缓慢或淤滞引起。当血管内膜损伤或凝血因子接触异面时，内源性凝血启动，引发凝血级联(coagulation cascade, 亦称“凝血瀑布”)，形成Xa因子。当血管破裂时，外源性凝血启动，血管壁外膜细胞释放的组织因子进入血液与Ca2+和VII结合活化X因子形成Xa因子。随后凝血酶原被Xa因子等激活形成凝血酶，凝血酶使纤维蛋白单体形成多聚体。Xa因子处于内源性和外源性激活途径的安全性汇合点，Xa抑制剂可阻断两种凝血机制的发生，而且比使用直接凝血酶抑制剂出血风险小，因此Xa因子成为开发抗凝血药的关键靶点。
图3. 凝血级联
抗凝血药根据作用靶点，主要可分为4类：肝素类、直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、维生素K拮抗剂，以下分类讨论。
(1)肝素类
低分子肝素主要作用于Xa因子和凝血酶，代表药物：依诺肝素、那曲肝素、达肝素；普通肝素作用于XIIa、XIa、IXa、Xa、凝血酶等。
表2. 2018年中国公立医疗机构终端抗血栓形成药销量前10品种
根据米内数据，2018年中国公立医疗机构终端抗血栓药前十大产品中肝素占据5席，包括低分子量肝素钙注射液、依诺肝素钠注射液、那曲肝素钙注射液、肝素钠注射液、注射用低分子量肝素钙。普通肝素广泛应用于临床治疗血栓性疾病与预防创伤性检查或医疗操作引起的血栓。低分子肝素在保持普通肝素抗血栓作用的同时降低出血风险，半衰期场、生物利用度高，是目前最主要的抗凝药。肝素类在中国抗凝血药市场中占绝对优势，但其均为注射剂，目前尚无过评仿制药，新近发布的第21批和第22批参比制剂目录中包含了依诺肝素钠注射液、那曲肝素钙注射液。
(2)直接Xa因子抑制剂
利伐沙班是全球首个获批上市的口服Xa因子抑制剂，由拜耳/强生开发，2009年3月在中国获批进口，商品名为拜瑞妥，用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防。2015年5月，利伐沙班片又获批两个新适应症，分别为医治和预防深静脉血栓构成并预防肺栓塞，和房颤患者的卒中预防。利伐沙班上市后，全球市场一直保持快速增长，2017年全球销售额为62.26亿美元，同比增速45.74%。海正药业的利伐沙班仿制药上市申请于2019年5月获得美国FDA的暂时批准，稍后可能会申报国内上市。苏州第三制药厂关于利伐沙班片的4类化药上市申请显示为2019年5月已发件，尚无法确定是否获批。利伐沙班原研药的化合物中国专利于2020年12月11日到期。
阿哌沙班是一种可逆的、高选择性的Xa因子抑制剂，由施贵宝与辉瑞合作研发，属于新型口服抗凝药，适用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。该药于2011年首先在欧盟上市，2013年在中国获批进口，2017年被纳入医保。阿哌沙班为2018年全球小分子化药销冠，98.72亿美元(同比增长33.5%)，仅次于“药王”修美乐，取代了来那度胺原来的位置。江苏豪森、正大天晴分别于2019年1月、5月获得阿哌沙班片首仿和二仿生产批文。多家药企曾对阿哌沙班发起专利挑战，但均告失败，其化合物中国专利在2022年9月17日到期，仿制药在此之前不能上市销售，因此被纳入第二批带量采购的可能性不大。
磺达肝癸钠注射液由美国公司Mylan开发，最早于2001年12月获得FDA批准上市销售。2009年英国Glaxo集团Artixtra(安卓)在中国获批上市，于2015年所有权变更为爱尔兰Aspen公司。该注射液适用于预防髋骨骨折手术(包括延长预防)，髋关节置换手术，膝关节置换手术或腹部手术的患者的深静脉血栓形成(DVT)，以及联合华法林治疗DVT或急性肺栓塞。2017 年磺达肝癸钠注射液在中国市场销售额约为294万美元，全球市场销售额约为1.9亿美元。第22批参比制剂目录中收录了Aspen的 Artixtra(0.5ml:2.5mg)。2018年5月，恒瑞分别在美国和中国获批了磺达肝癸钠注射液，目前尚无其他国内药企获批。该药销量小且为注射剂，不太可能进入第二批带量采购目录。
(3)直接凝血酶抑制剂
达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内经酶水解转化为达比加群，直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药能显著降低缺血性卒中风险，是抗凝血治疗、预防潜在致死性血栓领域的里程碑，由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研发，2008年首先在英国、德国获批，2013年2月在中国获批进口，商品名泰毕全，用于预防成年非瓣膜性心房颤动患者卒中和全身性栓塞。2017年10月在中国扩展适应症，用于治疗/预防剂型深静脉血栓形成和/或肺栓塞。
原研专利于2018年2月到期，目前国内按新4类化药提交上市申请的有正大天晴(2018年8月)、成都倍特、江苏豪森，目前尚无获批。原研药于2017年进入国家医保目录乙类，2018年1-3季度国内重点城市公立医院替格瑞洛用药金额为1.13亿元，预测全年将达到1.52亿元，同比增长85.72%(米内数据)。2013-2018年，达比加群酯全球销售额连续5年在10-20亿美元之间。按照近期药监局对于4类化药上市申请的审评审批速度，大概率在2019年内有仿制药以4类化药获批，则可能进入第二批带量采购。
阿加曲班(国内天津药研院独家仿制)、比伐卢定(PCI肝素替代药，信立泰泰佳宁95%市场)均为静脉注射给药，市场规模小、一家独大，估计不会纳入第二批带量采购。
(4)维生素K拮抗剂
华法林抗凝效果好、价格便宜，是目前最常用的药物，主要缺点是体内代谢容易受合并疾病、合用药物、饮食等因素影响，使患者难以把握合适的用量，因此服药期间需要定期抽血监测凝血功能，以降低药物过量导致的出血风险。华法林正在逐渐被具有更佳的安全性和便捷性的新型口服抗凝药替代，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等。
对抗血栓形成药中的第二大类抗凝血药的主要品种及企业总结如下，仅江苏豪森的阿哌沙班视同过评，抗凝血药或因专利保护，或因注射剂型，或因市场规模小，进入第二批带量采购的可能性不大，仅上文提及的达比加群酯胶囊有一定可能。
表3. 抗凝药主要品种及企业概况(粗体原研、红色MAH)
3.溶栓药
此类药促进纤维蛋白溶解，进而溶解血栓。2017年溶栓药物市场规模3.14亿元，同比增长15.92%。因为溶栓药主要针对脑卒中、心肌梗死等急性血栓性疾病，应用时间窗短，导致在整个抗血栓用药市场中占比很小，中国和全球市场都在6%左右。溶栓药包括三代加上其他溶栓药，剂型主要为注射剂(仅蚓激酶有口服肠溶胶囊)，市场小而散，且主要为生物药不适用一致性评价，不会纳入第二批带量采购。
表4. 溶栓药主要品种及特点
心血管系统用药
下面我们开始讨论ATC一级分类C-心血管系统下的品种，可分为降压药、血脂调节剂、心脏病治疗药等。心血管系统用药是4+7带量采购中最大的一类，25个品种中有7个降压药(普利、沙坦、地平类)和2个血脂调节剂(他汀类)，这是由我国心血管系统疾病的高发病率，以及慢病长期用药特点所决定的。第二批带量采购应纳入4+7带量采购未覆盖到的心脏病(心绞痛、心衰、心绞痛等)治疗药，以及适当的抗高血压药、血脂调节剂。
目前国内常用降压药主要有钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂(BB)、利尿剂(D)，以及由不同单药组成的单片固定复方制剂(SFC, single-tabletfixed-dose combination)，如ARB+CCB、ARB+D等。对这6类降压药的简介见表5。
表5. 降压药主要分类及特点简介
缬沙坦为ARB类降压药，华海药业的缬沙坦原料药在2018年经历了很多风波。2017年中国公立医疗终端缬沙坦常释剂型的销售额为43.08亿元，诺华占据53.68%市场份额。诺华地产化的缬沙坦片(40mg, 80mg, 160mg)不是参比制剂，且未过评，但地产化的缬沙坦胶囊(80mg)为参比制剂。诺华的销售重心应该是在复方制剂缬沙坦氨氯地平(ARB+CCB)、沙库巴曲缬沙坦钠片(抗心衰药)上。
奥美沙坦酯为新一代ARB，具有作用时间长、降压效果好、不受食物等特点。该药已被《中国高血压防治指南》、《高血压合理用药指南》列为高血压的一线治疗药物，也已被纳入2017版国家医保目录。
利尿药份额前三为托拉塞米、重组人脑利钠肽、托伐普坦，托伐普坦为较新药品，效果好，但尚无仿制药上市。国内吲达帕胺片的主要产品有施维雅(天津)的纳催离、天津力生制药的寿比山。根据IQVIA数据，2017年度吲达帕胺片全国销售额约为6918万元。
表6. 降压药品种过评概况(4+7中7品种除外)
比索洛尔为高选择性的β1-肾上腺素能受体阻滞剂，用于治疗高血压、冠心病(心绞痛)和慢性稳定性心力衰竭。据PDB 数据，2017年富马酸比索洛尔片全球销售额约为15.2亿美元，中国销售额约为12.3亿元人民币，北京华素该药品的销售额为2.43亿元人民币，占国内同类产品约20%的市场分额，仅次于原研药位列国内第二。普萘洛尔是非选择性β受体阻滞剂。由于对β2-受体的拮抗作用可导致致命性的支气管收缩等，普萘洛尔现已很少应用于高血压和冠心病的治疗。
需要指出的是安立生坦为罕见病用药。该药为高选择性内皮素(endothelin, ET)受体拮抗剂，具有对ETA和ETB受体亲和力大、口服利用度高的优势，且肝损伤风险较低。该药适用于WHO II级或III级症状的肺动脉高压(PAH)患者，被欧洲心脏病学会诊疗指南列为PAH治疗的最高级别推荐药物。安立生坦在国内用于治疗特发性PAH，使用原研药的成人年治疗费用在8万元以上，有可能会被纳入2019年新版医保，随后有较高概率纳入第二批带量采购。
心血管系统用药除降压药之外，还有血脂调节剂、心脏病治疗药。4+7带量采购中已纳入市场份额最大的两个血脂调节剂，属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。因此，第二批带量采购不太可能纳入被戏称为“非主流”他汀的辛伐他汀、匹伐他汀。
表7. 血脂调节剂及心脏病治疗药品种概况(除去4+7中选的2种他汀)
心绞痛是指由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征。曲美他嗪作为添加药物，用于对一线抗心绞痛治疗控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛成年患者的对症治疗。该药通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内 ATP 水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。曲美他嗪已列入中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》指定用药。根据 IMS 销售数据库显示，盐酸曲美他嗪2018 年全球销售额约为3.93亿美元，中国销售额约为1.27亿美元。缓释片可减少服药次数，使用较方便，且过评企业较多，进入第二批带量采购的可能性较高。
硝酸酯类药物是预防、治疗心绞痛的代表性药物，疗效确切，得到广泛应用。单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。可通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回流量，降低心脏前后负荷，而减少心肌耗氧量；同时还可通过促进心肌血流重新分布而改善缺血区血流供应。单硝酸异山梨酯是在研究硝酸异山梨酯在体内代谢过程，开发的新品种，是目前防治心绞痛最好的药物之一，也是心绞痛、心肌梗塞的新一代血管扩张治疗药物。目前普片无进口产品，国内17家生产企业仅有鲁南贝特过评，以岭药业已提交补充申请。缓释片参比制剂为阿斯利康的地产化产品，国内也有17家生产企业，康哲、齐鲁已提交一致性评价补充申请，尚无过评。缓释胶囊有珠海润都提交补充申请，合肥合源提交4类上市申请。如后续有企业过评，该品种纳入第二批带量采购的可能性较大。
结 语
在本篇“第二批带量采购系列之三：预见品种BC”，我们探讨了ATC中B-血液和造血器官、C-心血管系统两类之下的抗血栓形成药(抗血小板药、抗凝血药、溶栓药)、降压药、血脂调节剂，以及心脏病治疗药。抗血小板药氯吡格雷独步天下，替格瑞洛增长较快，有替代之势。抗凝血药中占主要份额的肝素类多为注射剂，尚无过评；直接Xa因子抑制剂，直接凝血酶抑制中新药较多，仿制药须挑战专利成功或待专利到期才能上市。第二批带量采购可能会纳入新的ARB、ACEI、D类降压药，特别是4+7种未包括的可治疗冠心病的BB类降压药，以及心绞痛仿制药物。目前，ATC中B、C两类可能被纳入第二批带量采购的品种总结如下表。表格中最后一栏为已经提交一致性评价补充申请(CYHB)或新化药分类的上市申请(3, 4, 5.2类)，但尚未获批的企业。
表8. 第二批带量采购可能纳入的品种(ATC中B, C类)
在最终章“第二批带量采购系列之四：其他品种及投标建议”中，我们将继续分类介绍其他品种，包括系统用抗感染药(J)，抗肿瘤药和免疫调节药(L)，神经系统(N)，呼吸系统(R)等。之后，我们将对4+7带量采购中各类企业的投标策略进行总结梳理，再根据波士顿矩阵(BCG matrix)给出第二批带量采购中的投标建议。
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